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Aug 30, 2023

Zusammenhang zwischen Cyclin

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 568 (2023) Diesen Artikel zitieren Metrikdetails Es besteht kein Zweifel an den kardiovaskulären Komplikationen der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Mehrere

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 568 (2023) Diesen Artikel zitieren

Details zu den Metriken

An den kardiovaskulären Komplikationen der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) besteht kein Zweifel. Mehrere genetische Studien haben einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten in einer Region auf Chromosom 9p21 und in einer Region auf Chromosom 16q22 mit Myokardinfarkt (MI) bzw. Vorhofflimmern (AF) begleitet von Hirninfarkt (CI) gezeigt.

Die MI- und CI-Anfälligkeit bei Patienten mit CDKN2B-AS1- bzw. ZFHX3-Polymorphismen kann einen Einfluss auf den Schweregrad von COVID-19 haben. Unser Ziel war es zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen den Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) des Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors 2B-Antisense-RNA 1 (CDKN2B-AS1) rs1333049 und der Zinkfinger-Homöobox 3 (ZFHX3) rs2106261 und dem Schweregrad von COVID-19 besteht.

Diese aktuelle Arbeit wurde an 360 Themen durchgeführt. Sie wurden in drei Gruppen eingeteilt: 90 schwere COVID-19-Fälle, 90 mittelschwere COVID-19-Fälle und 180 gesunde Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts. Bei allen Probanden wurde eine Genotypisierung von CDKN2B-AS1 (rs1333049) und ZFHX3 (rs2106261) mittels Echtzeit-PCR durchgeführt.

Die Häufigkeit von G/C bei CDKN2B-AS1 (rs1333049) war bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung höher als bei den Kontrollpersonen (71,1 % und 53,3 % vs. 37,8 %). Die Häufigkeit des C/C von CDKN2B-AS1 (rs1333049) war bei mittelschweren COVID-19-Patienten höher als bei den Kontrollpersonen (26,7 % vs. 13,3 %). Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Genotyphäufigkeit und Allelverteilung von ZFHX3 (rs2106261) zwischen COVID-19-Patienten und gesunden Kontrollpersonen.

Der CDKN2B-AS1 (rs1333049)-Genpolymorphismus könnte eine Rolle bei der Bestimmung des Schweregrades von COVID-19 spielen. Weitere Studien zu seiner Wirkung auf Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) [in unserer Studie nicht gemessen] könnten Aufschluss über neue Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 geben.

Peer-Review-Berichte

Das 1960 ausführlich beschriebene Coronavirus (CoV) ist eine Familie positivstrangumhüllter RNA-Viren, die Wirbeltiere infizieren [1].

Die drei bekannten CoVs, die schwere Erkrankungen verursachen – das schwere Coronavirus-1 (SARS-CoV-1) (die Ursache von SARS), das Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (MERS-CoV) und das schwere Coronavirus-bedingte akute respiratorische Syndrom (SARS-CoV-1). -2 (SARS-CoV-2) – stammen alle von Fledermäusen [2].

SARS-CoV-2 ist der Erreger von COVID-19 [3].

Forscher vermuten, dass es einen Vermittler gibt, ein Tier, das von Fledermäusen infiziert wird und das Virus auf den Menschen überträgt. Es wird angenommen, dass es sich um Zibetkatzen handelt, die in China (Sonderverwaltungsregionen) SARS auf Lebendtiermärkten verkauft werden [4].

Sobald das genetische Material von SARS-CoV-2 durch Rezeptorbindung und anschließende Membranfusion und Eindringen in den Zellkern zur Replikation in die Zelle gelangt, kontrolliert das Virus die Kinase-Enzymfamilie und fungiert als Schalter, die Proteine ​​durch den Prozess ein- oder ausschalten Phosphorylierung. Das Ergebnis ist, dass die molekulare Maschinerie des Wirts außer Kraft gesetzt wird, um neue Viruspartikel herzustellen [1].

Es gibt Unterschiede im Schweregrad von COVID-19, die von keinen Symptomen und leichten Symptomen bis zur Aufnahme auf der Intermediate Care Unit (IMCU) bis zur Aufnahme auf der Intensivstation (ICU) und mechanischer Beatmung reichen [5].

Bei SARS-CoV-2-Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), Diabetes mellitus (DM), Krebs, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen oder Fettleibigkeit besteht im Vergleich zu Patienten ohne solche Erkrankungen das Risiko eines schweren Verlaufs [ 6], wobei vor allem die bedeutende Rolle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren oder tödlichen akuten COVID-19-Erkrankung hervorgehoben wird [7, 8].

Bei Patienten, bei denen die oben genannten Risikofaktoren nicht vorliegen, wurde jedoch ein schwerer Krankheitsverlauf festgestellt. Daher möchten wir prüfen, ob SNPs in bestimmten Genen möglicherweise einen Einfluss auf den Schweregrad der Erkrankung haben könnten [9].

Mehrere genetische Studien haben einen Zusammenhang zwischen MI und genetischen Varianten in einer Region auf Chromosom 9p21 [10] und in einer Region auf Chromosom 16q22 sowie AF und CI gezeigt [11].

Aktuelle genomweite Assoziationsstudien (GWASs) zu koronarer Herzkrankheit (KHK) und Myokardinfarkt weisen darauf hin, dass Chromosom 9 am p21.3-Locus die Anfälligkeit für Myokardinfarkt erhöht [12].

Die Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor-2B-Antisense-RNA 1 (CDKN2B-AS1) erstreckt sich über etwa 126,3 kb, überlappt mit dem Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor 2B (CDKN2B) (p15) am 5´-Ende, umfasst 20 Exons, die für alternatives Spleißen anfällig sind und ist Berichten zufolge besteht ein Zusammenhang mit CAD-Risiko, Bluthochdruck (HTN) und Schlaganfall [13].

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass CDKN2B-AS1, das für eine lange nichtkodierende Antisense-RNA kodiert, bei Arteriosklerose hochreguliert ist und das Fortschreiten atherosklerotischer Plaques modulieren kann. Dies geschieht durch Herunterregulierung von CDKN2B über RNA-DNA-Triplex mit dem CDKN2B-Promotor, um CDKN2B-AS1-rekrutiertes EZH2 (zur Methylierung von H3K27me3) auf den Promotor des CDKN2B-Gens zu übertragen, sodass CTCF an den Promotor des CDKN2B-Gens binden kann; Somit kann CDKN2B-AS1 durch die Hemmung des umgekehrten Cholesterintransports durch Makrophagen die Bildung atherosklerotischer Plaques fördern [14].

CDKN2B kodiert für einen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor, der mit CDK 4/6 (notwendig für das Fortschreiten des Zellzyklus) einen Komplex bildet und die Aktivierung durch D-Typ-Cycline oder durch CDK-aktivierende Kinase (CAK) verhindert [15].

Da Träger des 9p21-Risiko-Allels bekanntermaßen eine pathologisch verminderte Expression von CDK-Inhibitoren aufweisen, verhinderte die Behandlung primärer glatter Muskelzellen (SMCs) mit einem spezifischen Inhibitor von CDK 4/6 die Hochregulierung von Verkalkungsmarkern [16].

Cycline und CDKs sind die Hauptregulatoren des Zellzyklusverlaufs. Viele Viren, einschließlich CoV, erleichtern die Virusreplikation, indem sie das Fortschreiten des Zellzyklus durch Cyclin-CDK-Komplexe regulieren [17].

Der kritisch kranke COVID-19-Status ist durch eine Infiltration der Lunge mit Makrophagen und Neutrophilen gekennzeichnet, die diffuse Lungenalveolarschäden verursachen, das histologische Äquivalent zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS). Neutrophile entwickeln sogenannte extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs). Eine ineffektive Clearance und Fehlregulation von NETosis führt jedoch zu pathologischen Wirkungen wie einer Thromboentzündung. Die Hemmung von CDK4/6 blockiert die NET-Bildung dosisabhängig [18]. Die selektive Hemmung der NETose ist eine besonders attraktive Behandlung, da CDK6-Inhibitoren den Zytokinsturm und damit eine spätere Aufnahme auf die Intensivstation verhindern können [18].

Dies wird durch den Bericht von Grinshpun et al. untermauert, dass die CDK4/6-Inhibitor-Therapie einer Brustkrebspatientin das Fortschreiten von COVID-19 stoppte. Beim Absetzen des Arzneimittels trat das gesamte klassische Krankheitsspektrum auf, einschließlich einer Sauerstoffentsättigung, die eine Aufnahme auf die Intensivstation und eine mechanische Beatmung erforderlich machte [19].

In unserer Studie haben wir die Assoziation von CDKN2B-AS1 (rs1333049) auf Chromosom 9p21 und ZFHX3 (rs2106261) auf Chromosom 16q22-SNPs mit dem Schweregrad von COVID-19 untersucht.

Diese fallkontrollierte Studie wurde in den Abteilungen für medizinische Biochemie, Molekularbiologie und Anästhesiologie, Intensivpflege und Schmerztherapie der medizinischen Fakultät der Universität Menofia durchgeführt. Alle Patienten wurden von der Intensivstation und der IMCU des Universitätsklinikums Menofia rekrutiert. Neunzig Patienten mit schwerem COVID-19, 90 Patienten mit mittelschwerem COVID-19 und 180 alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollpersonen wurden von Januar 2022 bis Juni 2022 in diese Studie aufgenommen. Die Einverständniserklärung aller Studienteilnehmer und/oder ihrer gesetzlichen Vertreter wurde eingeholt Wächter. Das Studiendesign wurde von der zuständigen Ethikprüfungskommission genehmigt, folgte den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Menofia-Universität genehmigt (IRB-Nummer: 1/2022 BIO 40).

Die Einschlusskriterien für die Patienten waren wie folgt: (1) Alter zwischen 18 und 90 Jahren. (2) Patienten mit einer Vorgeschichte von HTN, DM, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, altem Schlaganfall und COPD. (3) Die Diagnose von COVID-19 basierte auf Anzeichen und Symptomen und wurde durch einen Echtzeit-PCR-Assay bestätigt [20]. (4) Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung wurden von der Intensivstation und der IMCU entsprechend der ABCD-Bewertung zur Beurteilung des Schweregrads von COVID-19 rekrutiert [21].

Die Ausschlusskriterien für Patienten waren wie folgt: (1) Patienten mit einer aktuellen entzündlichen oder Autoimmunerkrankung. (2) Patienten mit kürzlich erfolgter Operation, Trauma oder Herzinfarkt. (3) Patienten mit einer persönlichen Krebsvorgeschichte. (4) Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte von Leber- oder Nierenerkrankungen. (5) Schwangere Patienten. (6) Vorherige schwere oder mittelschwere SARS-CoV-2-Infektion.

Neun Milliliter (ml) venöses Blut wurden durch Venenpunktion unter vollständig aseptischen Bedingungen entnommen und wie folgt verarbeitet: 2 ml wurden in EDTA-Röhrchen für ein vollständiges Blutbild (CBC) überführt, 2 ml wurden in ein Röhrchen mit blauem Verschluss überführt, das 3,2 % Gepuffertes Natriumcitrat für die Analyse des International Normalized Ratio (INR) und des Prothrombinkonzentrationsprozentsatzes (PC%), und 3 ml wurden in ein einfaches Röhrchen überführt, 15 Minuten lang gerinnen gelassen und 10 Minuten lang bei 4000 U/min zentrifugiert. Das gewonnene Serum wurde bei -80 °C gelagert, bis weitere Laboruntersuchungen durchgeführt wurden. Die restlichen 2 ml Blut wurden in EDTA-haltige Röhrchen zur DNA-Extraktion und Genotypisierung der SNPs CDKN2B-AS1 (rs1333049) und ZFHX3 (rs2106261) unter Verwendung der TaqMan-Alleldiskriminierungstesttechnik gegeben.

DNA wurde aus Vollblut mit einem GeneJET Genomic DNA Purification Kit (Thermo Scientific, Litauen, Kat.-Nr. K0721) gemäß dem Protokoll des Herstellers extrahiert. DNA-Konzentration, -Qualität und -Reinheit wurden mit einem Nanophotometer N-60 (Implen, Deutschland) bewertet.

Die Genpolymorphismen CDKN2B-AS1 (rs1333049) und ZFHX3 (rs2106261) wurden unter Verwendung eines Alleldiskriminierungstests durch Echtzeit-PCR unter Verwendung einer TaqMan-Sonde (Applied Biosystems, Foster City, USA) genotypisiert. Master Mix II (2x), Primer und Sonden wurden von Thermo Fisher Scientific geliefert. Die Sondensequenz wurde mit [VIC/FAM]-Fluoreszenzfarbstoffen markiert. Die Sequenzen der spezifischen Primer waren wie folgt: CDKN2B-AS1 (rs1333049) [10]: Vorwärtsprimer: 5´CATACTAACCATATGATCAACAGTT 3´ und Rückwärtsprimer: 5´AAAAGCAGCCACTCGCAGAGGTAAG 3´. ZFHX3 (rs2106261) [22]: Vorwärtsprimer: 5´ CGCGCCGAGGCCAACCATTCCATTAAAATATCCAA 3´ und Rückwärtsprimer 5´ ATGACGTGGCAGACTCAACCATCCATTAAAATATCCAAG 3´. Dann wurden 12,5 µl Master-Mix zu 1,25 µl Primer/Sonden-Mix und 6,25 µl DNase-freiem Wasser gegeben. Für jede Probe wurden fünf Mikroliter genomischer DNA-Extrakt und für die Negativkontrollreaktion 5 µl DNase-freies Wasser aufgetragen. Die Zyklusbedingungen wurden wie folgt angepasst: Die anfängliche Denaturierung wurde 10 Minuten lang bei 95 °C durchgeführt, gefolgt von 50 Denaturierungszyklen 15 Sekunden lang bei 95 °C und 1 Minute lang bei 60 °C zum Annealing und zur Verlängerung. Die Analyse der Daten wurde mit einem Echtzeit-PCR-Instrument, Applied Biosystems®7500, Softwareversion 2.0.1, durchgeführt.

Die Analyse wurde mit Version 20.0 des IBM SPSS-Softwarepakets (Armonk, NY: IBM Corp) durchgeführt. Qualitative Daten wurden anhand von Zahlen und Prozentsätzen beschrieben. Wir haben den Kolmogorov-Smirnov-Test verwendet, um die Normalität der Verteilung zu überprüfen. Quantitative Daten wurden anhand von Bereich (Minimum und Maximum), Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Interquartilbereich (IQR) beschrieben. Wir verwendeten den Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen, um verschiedene Gruppen zu vergleichen, und die exakte oder Monte-Carlo-Korrektur nach Fisher für das Chi-Quadrat, wenn mehr als 20 % der Zellen eine erwartete Anzahl von weniger als 5 hatten. Für normalverteilte quantitative Variablen verwendeten wir den Student-t-Test Variablen zum Vergleich der beiden untersuchten Gruppen. Wir verwendeten den F-Test (ANOVA) für normalverteilte quantitative Variablen, um mehr als zwei Gruppen zu vergleichen, und den Post-hoc-Test (Tukey) für paarweise Vergleiche. Um die beiden untersuchten Gruppen zu vergleichen, verwendeten wir den Mann-Whitney-Test für abnormal verteilte quantitative Variablen. Wir verwendeten den Kruskal-Wallis-Test für abnormal verteilte quantitative Variablen, um mehr als zwei Gruppen zu vergleichen, und der Post-hoc-Test (Dunn-Test für Mehrfachvergleiche) wurde für paarweise Vergleiche zwischen jedem Gruppenpaar verwendet. Die Population der untersuchten Stichprobe wurde untersucht, um ihr Gleichgewicht mit der Hardy-Weinberg-Gleichung zu finden. Ein AP-Wert von ≤ 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen schweren und mittelschweren COVID-19-Fällen hinsichtlich des Alters (P1 < 0,001), aber es gab einen nicht signifikanten Unterschied zwischen schweren COVID-19-Fällen und gesunden Kontrollpersonen (P2 = 0,056) oder zwischen mittelschweren COVID-19-Fällen und gesunden Kontrollpersonen Kontrollen (P3 = 0,115). Es gab einen nicht signifikanten Unterschied zwischen COVID-19-Patienten und gesunden Kontrollpersonen nach Geschlecht (P = 0,108), und die Kontrollpersonen wurden alters- und geschlechtsübereinstimmend ausgewählt. Bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung betrug das Durchschnittsalter der Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung 65,46 ± 7,01 Jahre und das der Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung 58,18 ± 17,36 Jahre. Das männliche Geschlecht lag bei schweren COVID-19-Fällen bei 37,8 % im Vergleich zum weiblichen Geschlecht bei 62,2 % und das männliche Geschlecht bei mittelschweren COVID-19-Fällen bei 53,3 % im Vergleich zum weiblichen Geschlecht bei 46,7 %. Das männliche Geschlecht betrug bei den Kontrollpersonen 44,4 % im Vergleich zum weiblichen Geschlecht 55,6 % mit einem Durchschnittsalter von 61,56 ± 13,02 Jahren. Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen COVID-19-Patienten und gesunden Kontrollpersonen hinsichtlich der Impfung, wobei die Kontrollgruppe überwiegte (Tabelle 1).

Bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung kam es im Vergleich zu den Kontrollpersonen zu einem signifikanten Anstieg der Leukozytenzahlen (P2 < 0,001, P3 < 0,001). Es gab eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen und bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (P1 = 0,03, P2 < 0,001, P3 < 0,001). Es gab einen signifikanten Rückgang der HB bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen und bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (jeweils P < 0,001).

In Bezug auf Leberfunktionstests gab es einen signifikanten Anstieg des SGOT bei Patienten mit schwerem und mittelschwerem COVID-19 im Vergleich zu den Kontrollpersonen (P2 < 0,001, P3 < 0,001), während es bei Patienten mit mittelschwerem COVID-19 im Vergleich zu Patienten mit schwerem COVID-19 einen signifikanten Anstieg des SGPT gab COVID-19-Patienten (P1 = 0,011).

In Bezug auf Nierenfunktionstests gab es einen signifikanten Anstieg des BUN bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen (P2 < 0,001, P3 < 0,001) und bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (P1 = 0,019). ). Es gab einen signifikanten Anstieg des Kreatinins bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (P1 < 0,001) und Kontrollpersonen (P2 < 0,001). Es gab einen signifikanten Rückgang der Na+-Spiegel bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung (P1 < 0,001) und einen signifikanten Anstieg der K+-Spiegel bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen (P2 < 0,001).

Bezüglich des Lipidprofils gab es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung einen signifikanten Anstieg der TGs (P2 < 0,001, P3 = 0,001) und einen signifikanten Rückgang des Gesamtcholesterins, HDL und LDL (P2 < 0,001, P3 < 0,001). im Vergleich zu Kontrollen.

Es gab einen signifikanten Rückgang des PC% bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen und bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (P < 0,001) und einen signifikanten Anstieg der INR bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung. 19 Patienten im Vergleich zu Kontrollen (P2 < 0,001, P3 < 0,001).

Schließlich gab es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen einen signifikanten Anstieg von CRP, Ferritin und D-Dimer (P2 < 0,001, P3 < 0,001) und einen signifikanten Anstieg von CRP (P1 = 0,044) und Ferritin (P1). = 0,03) bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung (Tabelle 1).

Es gab einen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Genotyphäufigkeit und Allelverteilung von CDKN2B-AS1 (rs1333049) zwischen COVID-19-Patienten und gesunden Kontrollpersonen (P < 0,001). Die Häufigkeit des GC-Genotyps war bei schweren COVID-19-Fällen (71,1 %) und mittelschweren COVID-19-Fällen (53,3 %) signifikant höher als bei gesunden Kontrollpersonen (37,8 %), und die Häufigkeit des CC-Genotyps war bei mittelschweren COVID-19-Fällen signifikant höher COVID-19-Fälle (26,7 %) als bei gesunden Kontrollpersonen (13,3 %). Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Genotyphäufigkeit (MCp = 0,253) und der Allelverteilung (P = 0,319) von ZFHX3 (rs2106261) zwischen COVID-19-Patienten und gesunden Kontrollpersonen (Tabelle 2).

Ein allelisches Diskriminierungsdiagramm von CDKN2B-AS1 (rs1333049) und ZFHX3 (rs2106261) bei COVID-19-Patienten ist in Abb. 1 dargestellt.

Alleldiskriminierungsdiagramm von CDKN2B-AS1 (rs1333049) und ZFHX3 (rs2106261) bei COVID-19-Patienten

In Bezug auf CDKN2B-AS1 (rs1333049) wurde eine signifikant höhere Prävalenz des Genotyps (GC) und des Varianten-Allels (C) bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zur Kontrollgruppe unter der dominanten, kodominanten Variante beobachtet 1 und überdominanter Vererbungsart und bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu mittelschweren COVID-19-Patienten mit überdominanter Vererbungsart. Die signifikant höhere Prävalenz des Genotyps (CC) bei mittelschweren COVID-19-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde bei den rezessiven und kodominant-2-Vererbungsarten und bei schweren COVID-19-Patienten bei der kodominanten 2-Vererbungsart beobachtet. In Bezug auf ZFHX3 (rs2106261) gab es einen nicht signifikanten Unterschied zwischen den drei untersuchten Gruppen bei den Vererbungsarten dominant, rezessiv, kodominant-1, kodominant-2 und überdominant (Tabelle 3).

In Bezug auf die Beziehung der Genotypverteilung von CDKN2B-AS1 (rs1333049) bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen niedrigeren Leukozytenzahl (P < 0,001), niedrigerer Thrombozytenzahl (P < 0,001), niedrigerem HDL (P = 0,027) und Höherer Ferritinspiegel (P < 0,001) bei den G/C- und C/C-Genotypen im Vergleich zum G/G-Genotyp. Es gab auch eine signifikante Assoziation höherer D-Dimere (P = 0,016) im G/C-Genotyp. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang bezüglich anderer Parameter (Tabelle 4).

In Bezug auf die Beziehung der Genotypverteilung von CDKN2B-AS1 (rs1333049) bei mittelschweren COVID-19-Patienten gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen einer niedrigeren Thrombozytenzahl (P < 0,001), einem niedrigeren Hb (P = 0,012), einem höheren CRP (P = 0,048) und höheres Ferritin (P = 0,019) in den G/C- und C/C-Genotypen im Vergleich zum G/G-Genotyp. Beim G/C-Genotyp bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem niedrigeren PC% (P < 0,001) und einer verlängerten INR (P < 0,001), während bei anderen Parametern kein signifikanter Zusammenhang bestand (Tabelle 5).

Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen höherem Kreatinin (P = 0,024), niedrigerem LDL (P = 0,015) und einer höheren Inzidenz von Todesfällen (P = 0,032) beim C/T-Genotyp im Vergleich zum C/C-Genotyp, während dies nicht der Fall war signifikanter Zusammenhang mit anderen Parametern (Tabelle 6).

Da die COVID-19-Pandemie eine weltweite Krise mit überwältigender Morbidität und Mortalität auslöst [23], ist es unerlässlich und dringend, Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren des Wirts und klinischen Ergebnissen zu gewinnen.

Unsere Studie ergab, dass die Häufigkeit des G/C-Genotyps in Bezug auf CDKN2B-AS1 (rs1333049) bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung signifikant höher war als in der Kontrollgruppe, und die Häufigkeit des C/C-Genotyps war bei mittelschweren COVID-19-Patienten signifikant höher COVID-19-Patienten als in der Kontrollgruppe. Dies erklärt möglicherweise die Fähigkeit von Coronaviren, sich effizient zu vermehren und bei Patienten mit diesem SNP eine schwere COVID-19-Erkrankung auszulösen.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der bedeutenden Rolle von Komorbiditäten, vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen, als Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren oder tödlichen akuten COVID-19-Erkrankung [7, 8]. Diese Ergebnisse stimmen mit Yahia et al. überein. [10], die zeigten, dass die Häufigkeit der G/C- und C/C-Genotypen von CDKN2B-AS1 (rs1333049) bei akuten MI-Patienten höher war als bei Kontrollpersonen (54 % vs. 36 % und 36 % vs. 18 %, bzw. P < 0,001), während die Kontrollen eine erhöhte Häufigkeit des G/G-Genotyps zeigten (46 % vs. 10 %, P < 0,001). Darüber hinaus haben Kaur et al. [13] gaben an, dass der G/C-Genotyp bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt im Vergleich zu den Kontrollpersonen weit verbreitet war (62,8 % vs. 34,0 %, P = 0,002), während der G/G-Genotyp bei den Kontrollpersonen häufiger vorkam als bei den Patienten ( 16,8 % gegenüber 4,0 %).

In unserer Studie kam es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen zu einem signifikanten Anstieg der Leukozytenzahl. Laut Palladino [24] waren Leukozyten und Neutrophile bei Patienten mit schwerem COVID-19 signifikant höher als bei Patienten mit nicht schwerem Verlauf. Darüber hinaus stiegen mit dem Fortschreiten von COVID-19 sowohl Leukozyten als auch Neutrophile in schweren Gruppen an [25]. Laut Zhu et al. [26], Patienten mit höheren Leukozytenzahlen hatten ein hohes Sterberisiko.

Wir fanden heraus, dass es bei Patienten mit schwerem COVID-19 im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerem COVID-19 und Kontrollpersonen zu einem signifikanten Rückgang der Thrombozytenzahl kam. Lippi et al. [27] korrelierten, dass eine Abnahme der Thrombozytenzahl mit einer schwereren COVID-19-Erkrankung und einer höheren Mortalität verbunden sei. Tatsächlich haben die meisten thrombozytopenischen Patienten bei hohen Konzentrationen an D-Dimer veränderte Gerinnungsparameter, was die Theorie der Auslösung einer intravaskulären Gerinnung bestätigt [28].

Unsere Studie ergab, dass es bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und Kontrollpersonen zu einem signifikanten Rückgang der HB kam. Dementsprechend haben Wang et al. [29] zeigten eine Verringerung der Hämoglobinkonzentration bei 19 % der im Krankenhaus aufgenommenen Patienten, während Huang et al. [30] zeigten verringerte Hämoglobinkonzentrationen bei 38 % der hospitalisierten Patienten.

In Bezug auf Leberfunktionstests stellten wir fest, dass es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne signifikanten Anstieg des SGPT zu einem signifikanten Anstieg des SGOT kam. Der signifikante Anstieg des SGOT ohne Beeinträchtigung des SGPT kann auf kardiale Komplikationen hinweisen. Dies steht im Einklang mit Pazgan-Simon et al. [31], der postulierte, dass eine Leberschädigung bei COVID-19-Patienten ohne zugrunde liegende Lebererkrankung offenbar nicht mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden sei und dass die Leberschädigung infolge von COVID-19 mild sei.

In Bezug auf Nierenfunktionstests stellten wir fest, dass es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen einen signifikanten Anstieg des BUN- und Kreatininspiegels sowie bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung zu einem signifikanten Anstieg der BUN-Werte kam. Dies stimmte mit Liu et al. überein. [32], die herausfanden, dass die Prävalenz erhöhter BUN- und Serumkreatinin-Werte bei der Aufnahme 6,29 % bzw. 5,22 % betrug und erhöhte Ausgangswerte von BUN und Serum-Kreatinin mit einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko verbunden waren. Darüber hinaus stellten wir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen einen Anstieg der K+-Spiegel fest. Diese Ergebnisse stimmen mit Amin et al. überein. [33], die postulierten, dass hyperkaliämische Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit älter seien und dass hyperkaliämische Patienten häufiger an DM, MI und COPD in der Vorgeschichte litten als nicht-hyperkaliämische Patienten. Darüber hinaus stellten wir bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung einen Rückgang der Na+-Spiegel fest. Dies stimmte mit Islam et al. überein. [34], die postulierten, dass mittelschwere COVID-19-Patienten ein 2,15-fach (1,04–4,5) höheres Risiko hatten, an Hyponatriämie zu leiden.

Bezüglich des Lipidprofils stellten wir fest, dass es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Kontrollpersonen einen signifikanten Anstieg der TGs und einen signifikanten Rückgang des Gesamtcholesterins, HDL und LDL gab. Darüber hinaus gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem niedrigeren LDL bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung hinsichtlich des C/T-Genotyps der ZFHX3-Genotypverteilung (rs210626) und einem niedrigeren HDL bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung hinsichtlich der G/C- und C/C-Genotypen von CDKN2B -AS1 (rs1333049) Genotypverteilung. Dies steht im Einklang mit einer Metaanalyse von neunzehn Studien und zweiundzwanzig Studien, in denen festgestellt wurde, dass verringerte Gesamtcholesterin-, LDL- und HDL-Werte mit Schweregrad und Mortalität bei Patienten mit COVID-19 verbunden sind [35, 36]. Die Serumtriglyceridspiegel bei Patienten mit COVID-19 schwankten, und erhöhte Serumtriglyceridspiegel wurden bei leichten oder schweren COVID-19-Patienten berichtet, nicht jedoch bei Patienten mit kritischer Erkrankung (septischer Schock und Atemwegs- oder Multiorganversagen) [37].

Unsere Studie ergab, dass es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen einen signifikanten Rückgang des PC-Prozentsatzes und einen signifikanten Anstieg des INR-Werts sowie bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerem COVID-19-Verlauf einen signifikanten Anstieg des PC-Prozentsatzes gab. Darüber hinaus gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem niedrigeren PC% und einer verlängerten INR im G/C-Genotyp hinsichtlich der SNP-rs1333049-Genotypverteilung von CDKN2B-AS1 bei mittelschweren COVID-19-Patienten. Dies steht im Einklang mit Zinelu et al. [38], die postulierten, dass eine INR-Verlängerung signifikant mit dem Schweregrad und der Mortalität von COVID-19 verbunden sei.

Darüber hinaus zeigte unsere Studie, dass es bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollpersonen einen signifikanten Anstieg von CRP, Ferritin und D-Dimer sowie bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung zu einem signifikanten Anstieg von CRP und Ferritin kam. Darüber hinaus gab es beim Vergleich der G/C- und C/C-Genotypen mit dem G/G-Genotyp einen signifikanten Zusammenhang zwischen D-Dimer bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung, höherem CRP bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und höheren Ferritinwerten in beiden Gruppen die Beziehung der Genotypverteilung von CDKN2B-AS1 (rs1333049). Liu et al. [39] postulierten, dass höhere CRP-, Ferritin- und D-Dimer-Spiegel mit schlechten COVID-19-Ergebnissen verbunden seien.

Überraschenderweise gab es einen signifikanten Zusammenhang mit einer höheren Todesrate im C/T-Genotyp bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung in Bezug auf die ZFHX3-Genotypverteilung (rs2106261). Laut Wei et al. [11] war die genetische Variante ZFHX3 (rs2106261) in asiatischen und kaukasischen Proben mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern und folglich CI verbunden, wobei bei asiatischen Personen eine stärkere Assoziation auftrat, in afrikanischen Proben jedoch keine Assoziation gefunden wurde.

Die Einschränkungen unserer Studie waren schließlich die geringe Stichprobengröße und die geringe Anzahl von SNPs. Daher ist es notwendig, weitere Studien mit größeren Stichproben durchzuführen, um die möglichen Auswirkungen von SNPs auf den Schweregrad von COVID-19 zu bewerten.

Der CDKN2B-AS1 (rs1333049)-Genpolymorphismus könnte eine Rolle bei der Bestimmung des Schweregrades von COVID-19 spielen. Weitere Studien zu seiner Wirkung auf Zykline und CDKs [in unserer Studie nicht gemessen] könnten Aufschluss über neue Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 geben.

Die während der aktuellen Studie generierten Datensätze sind auf NCBI im dbSNP-Repository verfügbar, Einreichungs-ID: SUB12958873 [https://submit.ncbi.nlm.nih.gov/subs/variation_file/SUB12958873/].

Coronavirus Krankheit 2019

Herzinfarkt

Vorhofflimmern

Hirninfarkt

Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2B Antisense-RNA 1

Zinkfinger Homöobox 3

Einzelnukleotidpolymorphismen

Cyclin-abhängige Kinasen

Coronavirus

Schweres akutes respiratorisches Syndrom im Zusammenhang mit Coronavirus-1

Coronavirus mit Atemwegssyndrom im Nahen Osten

schweres akutes respiratorisches Syndrom im Zusammenhang mit Coronavirus-2

Sonderverwaltungsregionen

Intermediate-Care-Einheit

Intensivstation

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Diabetes Mellitus

Genomweite Assoziationsstudien

Koronare Herzkrankheit

Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2B

Hypertonie

CDK-aktivierende Kinase

Weiche Muskelzellen

Akutes Lungenversagen

Extrazelluläre Neutrophilenfallen

Komplettes Blutbild

International normalisiertes Verhältnis

Prozentsatz der Prothrombinkonzentration

Interquartilbereich

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Wir danken unseren Familien und allen Mitarbeitern für die Teilnahme an dieser Studie.

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB). Eigenfinanziert und teilweise unterstützt von der medizinischen Fakultät der Menofia-Universität.

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Menofia-Universität, Shebin-El-Kom, Ägypten

Eman A. Badr, Nesreen G. Elhelbawy, Alaa Osama Nagy und Shereen S. Elnaidany

Abteilungen für Anästhesiologie, Intensivpflege und Schmerztherapie, Medizinische Fakultät, Menofia-Universität, Shebin-El-Kom, Ägypten

Amany A. Sultan

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Alle Mitwirkenden haben die Studie entworfen. Eman A. Badr, Nesreen G. Elhelbawy, Shereen S. Elnaidany und Amany A. Sultan beaufsichtigten die Studie. Alaa O Nagy führte die Laboruntersuchungen durch, führte die statistischen Analysen durch und verfasste das Hauptmanuskript. Alle Autoren trugen zur Dateninterpretation bei, überprüften das Manuskript und genehmigten das endgültige Manuskript.

Korrespondenz mit Alaa Osama Nagy.

Die Einverständniserklärung aller Studienteilnehmer und/oder ihrer Erziehungsberechtigten wurde eingeholt. Das Studiendesign wurde von der zuständigen Ethikprüfungskommission genehmigt, folgte den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Menofia-Universität genehmigt (IRB-Nummer: 1/2022 BIO 40).

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Badr, EA, Elhelbawy, NG, Nagy, AO et al. Zusammenhang zwischen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor 2B Antisense RNA 1 und Zinkfinger-Homöobox 3-Genpolymorphismen und dem Schweregrad von COVID-19. BMC Infect Dis 23, 568 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08564-7

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Eingegangen: 28. Februar 2023

Angenommen: 24. August 2023

Veröffentlicht: 31. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08564-7

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