Blog

May 25, 2024

Evaluierung systematischer gezielter universeller Tests auf Tuberkulose in Kliniken der Grundversorgung in Südafrika: Ein Cluster

Metriken werden geladen Open Access Peer-reviewter Forschungsartikel Rollen Konzeptualisierung, Finanzierungsbeschaffung, Methodik, Projektverwaltung, Betreuung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung &

Messwerte werden geladen

Offener Zugang

Von Experten begutachtet

Forschungsartikel

Rollen Konzeptualisierung, Finanzierungseinwerbung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

* E-Mail: [email protected]

Zugehörigkeiten Perinatal HIV Research Unit (PHRU), University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika, Johns Hopkins University Center for TB Research, Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten von Amerika

https://orcid.org/0000-0002-0184-5705

Rollen Formale Analyse

Zugehörigkeit zur Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Department of International Health, Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten von Amerika

https://orcid.org/0000-0001-5633-7487

Rollen Projektverwaltung, Supervision

Zugehörigkeit Perinatal HIV Research Unit (PHRU), University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-9763-0978

Rollen Formale Analyse, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeitsabteilung für Medizin, Abteilung für Infektionskrankheiten, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten von Amerika

https://orcid.org/0000-0002-9692-8748

Rollen Finanzierungsakquise, Betreuung

Affiliation Public Health Management Consultant, Südafrika, Johannesburg, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-2681-7110

Rollen Finanzierungsakquise, Betreuung

Zugehörigkeit Bill und Melinda Gates Foundation, Südafrika, Johannesburg, Südafrika

https://orcid.org/0000-0001-7767-2305

Rollenvisualisierung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit Perinatal HIV Research Unit (PHRU), University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika

https://orcid.org/0000-0001-8632-6949

Rollen Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit AQUITY Innovations, Centurion, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-9907-3802

Rollen Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit TB HIV Care, Kapstadt, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-1916-6006

Rollenuntersuchung, Methodik, Supervision, Visualisierung

Zugehörigkeit TB HIV Care, Kapstadt, Südafrika

Rollen: Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsrecht auf Fürsorge, Centurion, Südafrika

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten: Abteilung für Mikrobiologie des National Health Laboratory Service, Inkosi Albert Luthuli Central Hospital, eThekwini, Südafrika, University of Kwa Zulu Natal, Durban, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-0839-3369

Rollenuntersuchung

Zugehörigkeiten: Abteilung für Mikrobiologie des National Health Laboratory Service, Inkosi Albert Luthuli Central Hospital, eThekwini, Südafrika, University of Kwa Zulu Natal, Durban, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-4574-6258

Rollen: Untersuchung, Methodik, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit zum National Health Laboratory Service, Chemische Pathologie, Groote Schuur Hospital, Kapstadt, Südafrika

https://orcid.org/0000-0002-6644-6027

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten National Health Laboratory Service, Mikrobiologie und akademische Abteilung, Tshwane, Südafrika, Abteilung für medizinische Mikrobiologie, Universität Pretoria, Pretoria, Südafrika

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten National Health Laboratory Service, Klinische Mikrobiologie, Johannesburg, Südafrika, Abteilung für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten, University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika

Rollen Formale Analyse, Validierung, Visualisierung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit Johns Hopkins University Center for TB Research, Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten von Amerika

https://orcid.org/0000-0001-7041-7387

Rollen Konzeptualisierung, Finanzierungseinwerbung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten Perinatal HIV Research Unit (PHRU), University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika, Africa Health Research Institute, KwaZulu Natal, Südafrika

https://orcid.org/0000-0001-6825-0573

¶Die Mitgliedschaft im TUTT Trial-Team wird in den Danksagungen angegeben.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt ein systematisches Symptom-Screening auf Tuberkulose (TB). Untersuchungen zur Tuberkuloseprävalenz deuten jedoch darauf hin, dass diese Strategie weltweit nicht Millionen von Tuberkulosepatienten identifiziert. Nicht diagnostizierte oder verspätete Diagnosen von Tuberkulose tragen zur Übertragung von Tuberkulose bei und verschärfen Morbidität und Mortalität. Wir haben eine Cluster-randomisierte Studie mit großen städtischen und ländlichen Kliniken für medizinische Grundversorgung in drei Provinzen Südafrikas durchgeführt, um zu bewerten, ob bei einer neuartigen Intervention des gezielten universellen Testens auf Tuberkulose (TUTT) in Hochrisikogruppen pro Monat mehr Patienten mit Tuberkulose diagnostiziert wurden aktuelle symptomorientierte TB-Tests (Standard of Care, SoC).

62 Kliniken wurden randomisiert; mit Beginn der Interventionskliniken über einen Zeitraum von 6 Monaten ab März 2019. Die Studie wurde im März 2020 vorzeitig abgebrochen, weil die Kliniken den Zugang für Patienten einschränkten, und dann eine Woche später aufgrund der landesweiten Sperrung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19); Bis dahin hatten wir eine ähnliche Anzahl an TB-Diagnosen wie bei den Leistungsschätzungen gesammelt und den Versuch endgültig abgebrochen. In Interventionskliniken wurde Teilnehmern mit HIV, Personen, die selbst angaben, kürzlich einen engen Kontakt mit Tuberkulose gehabt zu haben oder eine frühere Episode von Tuberkulose gehabt zu haben, ein Sputumtest auf Tuberkulose angeboten, unabhängig davon, ob sie über Tuberkulosesymptome berichteten. Wir analysierten mithilfe von Poisson-Regressionsmodellen aus der nationalen Labordatenbank des öffentlichen Sektors entnommene Daten und verglichen die durchschnittliche Anzahl diagnostizierter Tuberkulosepatienten pro Klinik und Monat zwischen den Studienarmen. Interventionskliniken diagnostizierten 6.777 Patienten mit Tuberkulose, 20,7 Patienten mit Tuberkulose pro Klinikmonat (95 %-KI 16,7, 24,8) gegenüber 6.750, 18,8 Patienten mit Tuberkulose pro Klinikmonat (95 %-KI 15,3, 22,2) in Kontrollkliniken während der Studienmonate. Ein direkter Vergleich unter Berücksichtigung der Provinz- und Klinik-TB-Fallvolumenschichten zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der TB-Fälle zwischen den beiden Armen, Inzidenzratenverhältnis (IRR) 1,14 (95 %-KI 0,94, 1,38, p = 0,46). . Vorab festgelegte Differenz-in-Differenzen-Analysen zeigten jedoch, dass die Rate der TB-Diagnosen in Kontrollkliniken im Laufe der Zeit abnahm, Interventionskliniken jedoch einen relativen Anstieg der monatlich diagnostizierten Tuberkulosepatienten um 17 % im Vergleich zum Vorjahr verzeichneten, Interaktion IRR 1,17 (95 %). CI 1,14, 1,19, p < 0,001). Einschränkungen der Studie waren der vorzeitige Abbruch aufgrund von COVID-19-Sperren und das Fehlen von Vergleichen zwischen den Behandlungsarmen hinsichtlich Beginn und Ergebnissen der Tuberkulosebehandlung bei Patienten mit diagnostizierter Tuberkulose.

Unsere Studie legt nahe, dass die Implementierung von TUTT in diesen drei Gruppen mit extremem Tuberkuloserisiko mehr Tuberkulosepatienten als SoC identifizierte und dazu beitragen könnte, nicht diagnostizierte Tuberkulosepatienten in Umgebungen mit hoher Tuberkuloseprävalenz zu reduzieren.

South African National Clinical Trials Registry DOH-27-092021-4901.

Zitat: Martinson NA, Nonyane BAS, Genade LP, Berhanu RH, Naidoo P, Brey Z, et al. (2023) Evaluierung systematischer gezielter universeller Tests auf Tuberkulose in Kliniken der Grundversorgung in Südafrika: Eine Cluster-randomisierte Studie (die TUTT-Studie). PLoS Med 20(5): e1004237. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237

Erhalten:2. Oktober 2022;Akzeptiert:21. April 2023;Veröffentlicht:22. Mai 2023

Urheberrechte ©: © 2023 Martinson et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.

Datenverfügbarkeit: Aufgrund lokaler IRB-Anforderungen können Daten nicht öffentlich geteilt werden. Die Daten stehen Forschern zur Verfügung, die die Voraussetzungen für den Zugriff auf diese Daten erfüllen. Die Daten, die den in der Studie präsentierten Ergebnissen zugrunde liegen, sind beim PHRU Data Center ([email protected]) erhältlich, nachdem das lokale IRB sowohl die geplante Analyse bestätigt hat als auch eine vollständig ausgeführte Datentransfervereinbarung vorliegt – eine Version davon wurde vom örtlichen IRB vorab genehmigt.

Finanzierung: Labortests wurden bedingungslos vom südafrikanischen Gesundheitsministerium finanziert. die beim Studiendesign, der Datenerhebung, der Analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts keine Rolle spielten. Die Forschungskosten wurden durch einen Zuschuss der Bill and Melinda Gates Foundation (BMGF) an das Wits Health Consortium (Pty) Ltd an NAM Grant#: OPP1191585 finanziert. Zwei beim BMGF angestellte Autoren (PN und ZB) überprüften das Studienprotokoll, spielten jedoch keine Rolle bei der Datenerhebung oder -analyse. RH erhält Fördermittel vom NIH, das an dieser Studie nicht beteiligt war (K08Al150352 und T32Al052074).

Konkurrierende Interessen: Ich habe die Richtlinien der Zeitschrift gelesen und die Autoren dieses Manuskripts berichten von einem konkurrierenden Interesse: Die NAM-Institution erhält Fördermittel von Pfizer, das eine unabhängige Beobachtungsstudie finanziert. Pfizer war an der Konzeption oder Durchführung dieser Studie nicht beteiligt.

Abkürzungen: ART, antiretrovirale Therapie; CDW, Corporate Data Warehouse; COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; CRP, C-reaktives Protein; CV, Varianzkoeffizient; DSMB, Datensicherheitsüberwachungsgremium; Allgemeinmediziner, Gauteng; IRR, Inzidenzratenverhältnis; KZN, KwaZulu-Natal; LAM, Lipoarabinomannan; NHLS, National Health Laboratory Service; PCR, Polymerase-Kettenreaktion; SARS-CoV-2, schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus; SoC, Pflegestandard; Tuberkulose, Tuberkulose; TUTT, gezielte universelle Tests auf Tuberkulose; WC, Westkap; WHO, Weltgesundheitsorganisation

Der Global Tuberculosis (TB) Report 2020 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verdeutlicht die Kluft zwischen der Zahl der weltweit neu diagnostizierten Tuberkulosepatienten (7,1 Millionen) und der Schätzung der Gesamtzahl der Neuerkrankungen (10 Millionen) [1,2], was darauf hindeutet Ein erheblicher Teil der an Tuberkulose erkrankten Menschen wird von den Gesundheitssystemen nicht berücksichtigt. Eine versäumte oder verspätete Diagnose von Tuberkulose führt zu einer zusätzlichen Tuberkuloseübertragung, da infektiöse Atemtröpfchen ohne Tuberkulosebehandlung weiterhin verteilt werden und zu zusätzlicher Morbidität und Mortalität führen [3,4]. Obwohl die Gesamtzahl der mit Tuberkulose diagnostizierten Patienten in Südafrika seit 2008 rückläufig ist [1], deutet die aktuelle südafrikanische Tuberkulose-Prävalenzumfrage aus dem Jahr 2018 darauf hin, dass 150.000 Menschen mit Tuberkulose in Südafrika weder eine Tuberkulosediagnose erhalten noch mit einer Tuberkulosebehandlung begonnen wurden [5] .

Die passive Fallermittlung, die sich darauf verlässt, dass Menschen mit Tuberkulosesymptomen sich dem Gesundheitssystem melden, identifiziert nicht die Mehrheit der vermissten Tuberkulosepatienten [6], und die WHO empfiehlt nun eine systematische aktive Fallsuche, die sich an Personen mit hohem TB-Risiko richtet [ 7]. Die neueste WHO-Leitlinie zum systematischen Screening auf Tuberkulose umfasst neben dem Symptom-Screening auch schnelle molekulare Tests und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs als primäre Screening-Instrumente, um diejenigen zu identifizieren, die im Labor getestet werden sollten [8]. Die südafrikanischen Richtlinien zum Zeitpunkt der Studie empfehlen, dass, wenn bei einem Tuberkulose-Symptomscreening mindestens ein Symptom festgestellt wird, dies zur Entnahme einer Probe für einen Tuberkulosetest im Labor führen sollte. Das Symptom-Screening bleibt die Hauptstütze bei der Identifizierung von Personen, bei denen weitere Untersuchungen auf Tuberkulose erforderlich sind, da es die Sensitivität von Labortests maximiert und den Aufwand an Laborressourcen für Personen mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Tuberkulose-Erkrankung reduziert [9]. Mehrere Studien berichten jedoch über eine geringe Sensitivität des Symptomscreenings auf der Ebene der Primärversorgungskliniken bei Menschen mit HIV, schwangeren Frauen und Erwachsenen mit HIV, die eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten [10–12]. Darüber hinaus scheint das TB-Symptom-Screening für jeden Klinikbesucher zusammen mit der Entnahme und Laboruntersuchung einer Sputumprobe in Südafrika ein schwer zu erreichendes Ziel zu sein [13].

Wir haben keine formelle Überprüfung früherer Untersuchungen zur Suche nach vermissten Patienten durchgeführt. Es gibt drei aktuelle Überprüfungen vorhandener Daten, die auf die Suche nach vermissten Tuberkulosepatienten abzielen. Eine davon bewertete die Kostenwirksamkeit. Alle kommen zu dem Schluss, dass Xpert-Tests in Hochrisikogruppen als Screening-Instrument eingesetzt werden könnten [14–16].

Wir gingen davon aus, dass es Patienten gab, die aus irgendeinem Grund keine TB-Symptome meldeten, oder dass sie keine TB-Symptome hatten, die durch ein Routine-Screening hervorgerufen werden könnten, oder dass sie zwar Symptome hatten, diese aber vom Gesundheitssystem weder erkannt noch darauf reagiert wurden. Obwohl es mehrere Gruppen mit hohem Risiko für eine Tuberkuloseerkrankung gibt [1], gibt es in Südafrika drei große Gruppen von Erwachsenen mit einem extremen Tuberkuloserisiko. Erstens bleibt das Risiko einer Tuberkuloseerkrankung bei Menschen mit HIV trotz der Abschwächung durch ART und TB-Präventionsbehandlung dauerhaft höher als bei seronegativen Altersgenossen [17]. Zweitens besteht bei engen Kontakten eines Patienten mit Lungentuberkulose ein hohes Risiko, an Tuberkulose zu erkranken, insbesondere im Jahr nach der Exposition [18,19]. Das Screening von Kontaktpersonen, die Kliniken aufsuchen, auf Tuberkulose, ist bei der Identifizierung weiterer Tuberkulosepatienten wahrscheinlich kostengünstiger als die aufsuchende Kontaktverfolgung im Haushalt und am Arbeitsplatz. Drittens besteht bei Erwachsenen mit einer früheren Tuberkuloseepisode ein erhöhtes Risiko für erneute Tuberkulose [20–24]. In Südafrika lag die jährliche Tuberkulose-Inzidenz in den Jahren 2016 und 2017 bei 805 bzw. 738 pro 100.000 [2], und südafrikanische Tuberkulose-Überwachungsdaten deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit einer vorherrschenden Tuberkulose bei Teilnehmern, die selbst über eine vorherige Tuberkulose-Behandlung berichteten, mindestens dreimal höher war als diejenigen, die es nicht taten [25].

Wir stellten daher die Hypothese auf, dass die gezielte Durchführung universeller Tuberkulosetests bei Hochrisikogruppen, unabhängig davon, ob sie Symptome melden oder nicht, zusätzliche Patienten mit Tuberkulose identifizieren würde. Wir führten eine Cluster-randomisierte Studie mit gezielten universellen Tests auf Tuberkulose (TUTT) für Klinikbesucher in diesen drei Hochrisikogruppen durch, um festzustellen, ob in den auf TUTT randomisierten Kliniken jeden Monat mehr Patienten mit Tuberkulose diagnostiziert wurden als in den Kontrollkliniken.

Dieses Versuchsprotokoll (S1-Informationen) wurde von der Ethikkommission für Humanforschung (Medizin) der Universität Witwatersrand (Referenznummer: 180808) und drei Provinzforschungsausschüssen genehmigt. Alle Teilnehmer waren ≥ 18 Jahre alt und gaben ihre eigene schriftliche Einverständniserklärung ab, die von einem Studienmitarbeiter vor Ort erteilt wurde. Die Studie wurde im South African National Clinical Trials Registry (DOH-27-092021-4901) registriert. Vor Beginn der Studie wurde ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) aus fünf Personen gebildet, um die Studienaufsicht zu gewährleisten. Das DSMB überprüfte das Studiendesign vor Studienbeginn, traf sich während der Rekrutierung zweimal und überprüfte vorläufige Vergleichsanalysen, nachdem die Rekrutierung für die Studie aufgrund der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) vorzeitig gestoppt wurde.

In 3 von 9 Provinzen Südafrikas wurde eine zweiarmige, Cluster-randomisierte Studie mit Kliniken der primären Gesundheitsversorgung des öffentlichen Sektors durchgeführt: Gauteng (GP), KwaZulu-Natal (KZN) und Westkap (WC) (ausgewählt, weil sie ≥ beitragen). 50 % der jährlichen nationalen Tuberkuloselast) [26]. Die Testintervention begann in einigen Kliniken im März 2019, und sechs Monate lang führten alle Interventionskliniken TUTT ein, bis die COVID-19-Sperren am 20. März 2020 die Neurekrutierung endgültig stoppten. In Südafrika waren zum Zeitpunkt der Studie nationale Richtlinien erforderlich dass alle Klinikbesucher bei jedem Besuch auf Tuberkulosesymptome untersucht werden und diejenigen mit mindestens einem auf Tuberkulose hinweisenden Symptom eine Sputumprobe für Labortests mit der Polymerasekette Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra) (Cepheid, Sunnyvale, CA) bereitstellen sollten Reaktionstest (PCR). Praktisch alle Kliniken in Südafrika haben Zugang zu Ultra-Tests von Sputum, die für den Patienten kostenlos sind, und obwohl Ultra-Testlabore weit von den meisten Kliniken entfernt sind, liegen die Ergebnisse in der Regel innerhalb von zwei Arbeitstagen in der Klinik vor [8].

Die Kliniken wurden im Verhältnis 1:1 entweder dem Kontrollarm zugeteilt, in dem der Standard of Care (SoC) – symptombasierter Tuberkulose-Screening-Sputumtest – unverändert weitergeführt wurde, oder der Intervention, die den SoC durch gezielte universelle Tests für anwesende Klinikbesucher erweiterte eine der in der Studie definierten Hochrisikogruppen: Leben mit HIV, selbst gemeldeter Kontakt mit einem Tuberkulosepatienten im letzten Jahr oder mit der Diagnose Tuberkulose in den letzten 2 Jahren. Es war geplant, dass Interventionskliniken gezielte, universelle Tests auf Tuberkulose über einen kontinuierlichen Zeitraum von 14 Monaten einführen, um saisonale Schwankungen bei Klinikbesuchen und Tuberkulosediagnosen zu berücksichtigen und einen Einführungsmonat für die Integration der Intervention in Klinikprozesse zu ermöglichen. Um säkulare Trends bei TB-Diagnosen zu berücksichtigen, haben wir Studienergebnisdaten für Kliniken in beiden Zweigen gesammelt und dabei identische Prozesse angewendet, und zwar von einem Jahr vor der ersten Klinik, die die Intervention erhielt, bis hin zur letzten Interventionsklinik, die die Interventionsphase abschloss.

Studienkliniken wurden anhand von Daten identifiziert, die vom Corporate Data Warehouse (CDW) des National Health Laboratory Service (NHLS) [27] bereitgestellt wurden und individuelle Patientenergebnisse für alle Laborproben umfassen, die von Kliniken des öffentlichen Sektors gesammelt und in NHLS-Labors analysiert wurden. Zunächst verlangten wir von geeigneten Kliniken, jeden Monat ≥ 15 einzelne Patienten mit im Labor bestätigter Tuberkulose zu diagnostizieren, basierend auf CDW-Daten aus dem letzten Quartal 2017 und dem ersten Quartal 2018. Diese Zulassungsschwelle wurde später auf ≥ 10 im Labor bestätigte Patienten mit Tuberkulose gesenkt pro Monat diagnostiziert, da es in den drei Studienprovinzen nicht genügend Kliniken gab, die ≥15 TB-Patienten pro Monat diagnostizieren konnten. Wir haben Kliniken in Gefängnissen, Kliniken, die Forschungen durchführen, die entweder die Intervention beeinträchtigen oder unser Ergebnis verfälschen könnten, sowie eine Ausreißerklinik im Zentrum von Johannesburg, in der ≥ 50 TB-Patienten pro Monat diagnostiziert wurden, ausgeschlossen. Um eine mögliche Kontamination zwischen Kliniken zu verringern, verlangten wir außerdem, dass geeignete Kliniken ≥ 5 Kilometer voneinander entfernt sein sollten. Nach Ausschlüssen gab es 143 potenziell geeignete Kliniken, die ≥ 10 neue Patienten mit Tuberkulose pro Monat diagnostizierten, und von diesen wurden 60 (8 GP, 26 KZN, 26 WC) nach dem Zufallsprinzip ausgewählt (Abb. 1).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.g001

Die Randomisierung ausgewählter Kliniken wurde nach Provinz und nach Schichten der Anzahl der in jeder Klinik diagnostizierten Tuberkulosepatienten pro Monat (10 bis 15, 15 bis 21 und 21 bis 30 Patienten mit laborbestätigter Tuberkulose pro Monat) unter Verwendung von CDW-Daten aus geschichtet letztes Quartal 2017. Der Randomisierungscode wurde so geschrieben, dass für jede Provinz und Größenschicht Kliniken nach dem Zufallsprinzip ausgewählt wurden, die mit gleicher Wahrscheinlichkeit zu beiden Zweigen gehören. Der Studienstatistiker randomisierte zunächst 8 Kliniken im GP (eine Provinz mit relativ wenigen Kliniken, die die Zulassungskriterien erfüllten), 26 im KZN und 26 im WC (Abb. 1). Allerdings wurde die Umsetzung in einigen Fällen aufgrund von Verzögerungen bei der Erlangung örtlicher Genehmigungen für die Durchführung von Forschungsarbeiten behindert. 5 bzw. 7 Kliniken, die nach dem Zufallsprinzip in den Kontroll- bzw. Interventionsarm eingeteilt wurden, wurde die Zulassung verweigert. Darüber hinaus wurde eine für die Intervention randomisierte Klinik vor Beginn der Intervention und eine weitere einen Monat nach Beginn der Intervention durch einen Brand zerstört – Daten aus beiden sind in diesen Analysen nicht enthalten. Darüber hinaus wurden vier Monate nach Beginn der Intervention die Forschungsaktivitäten in zwei Interventionskliniken in der Allgemeinmedizin eingestellt, weil eine andere Studie für Tuberkulosepatienten begonnen hatte und unsere Studie die Zulassungskriterien der anderen Studie beeinträchtigte. Kliniken wurden nach zusätzlicher stratifizierter Randomisierung ersetzt (Tabelle 1). Die für die Durchführung verantwortlichen Studienforscher wurden bewusst auf Ergebnisdaten beschränkt, die vom NHLS erst nach der Rekrutierung des letzten Patienten eingingen. Zwischenvergleichsanalysen wurden dem DSMB in nichtöffentlichen Sitzungen vorgestellt.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.t001

An Werktagen wurde jeder Interventionsklinik ein Studienfeldmitarbeiter zugewiesen. Die Feldmitarbeiter erhielten eine versuchsspezifische Schulung, die die Kontaktaufnahme und das Einholen individueller schriftlicher Einwilligungen der Teilnehmer, die sichere Entnahme und Kennzeichnung von Sputumproben sowie die Wahrung der Patientenvertraulichkeit umfasste. Wir verwendeten drei Methoden, um potenzielle Teilnehmer zu identifizieren: Außendienstmitarbeiter kamen in etwa zweistündigen Abständen in die Wartezimmer der Interventionskliniken, wo sie die Studie und ihren Zweck vorstellten, und Teilnehmer, die glaubten, einer Hochrisikogruppe anzugehören, wurden gebeten, den Außendienstmitarbeiter privat unter zu kontaktieren jederzeit während ihres Klinikbesuchs; Sie überprüften die Patientenakten, um die potenzielle Eignung der Teilnehmer zu beurteilen. und andere Mitarbeiter des Gesundheitswesens in Interventionskliniken wurden gebeten, potenziell geeignete Patienten zur Aufnahme und Sputumentnahme an Außendienstmitarbeiter zu überweisen.

Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene ab 18 Jahren mit mindestens einer der folgenden Voraussetzungen: dokumentierte HIV-Infektion in der Krankenakte, unabhängig von ART-Behandlung oder CD4-Anzahl; Selbstbericht über einen engen Kontakt mit einer Person mit Tuberkulose am Arbeitsplatz, zu Hause oder anderswo im Vorjahr; oder Selbstbericht über eine Tuberkuloseerkrankung – einschließlich Erhalt einer Tuberkulosebehandlung – in den letzten 2 Jahren. Wir schlossen Personen aus, die zum Zeitpunkt des Studienbesuchs eine Tuberkulosebehandlung erhielten, sowie Personen, bei denen in den letzten 6 Monaten eine Probeprobe entnommen wurde. Einwilligende Teilnehmer führten ein kurzes Interview, und die Bestätigung der HIV-Seropositivität wurde aus den Krankenakten entnommen, zusammen mit der neuesten CD4-Zählung, sofern verfügbar. Unabhängig vom Vorliegen von Symptomen wurde jedem Teilnehmer eine überwachte Sputumprobe auf standardisierte Weise gemäß einem Arbeitsverfahren entnommen, in dem die Feldarbeiter zu Beginn geschult und während des gesamten Versuchs beaufsichtigt wurden. Die Probenentnahme erfolgte entweder außerhalb der Klinik oder in einer gut belüfteten Sputum-Sammelkabine. Nach einer Mundspülung mit Wasser sammelten die Feldarbeiter ≥3 ml Sputum in einem voretikettierten Probenbehälter. Teilnehmer, die nicht sofort eine schleimige Sputumprobe produzieren konnten, wurden aufgefordert, wiederholt zu husten und dann alles, was sich in ihrem Mund befand, in den Probenbehälter zu spucken und diesen Vorgang dreimal zu wiederholen. Die Proben wurden mit routinemäßigen Transportsystemen zu Mykobakterienkulturlaboren des NHLS (in eThekwini, Kapstadt, Tshwane und Johannesburg) mit automatisierter Flüssigkulturkapazität transportiert.

In jedem Labor wurde die Probe nach der Homogenisierung und Dekontamination mit N-Acetyl-l-cystein (NALC) zentrifugiert und das resultierende Pellet in gleiche Teile geteilt. Ein Teil wurde Ultra und der andere dem automatisierten Flüssigkultursystem Mycobacteria Growth in Tube (MGIT) (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) ausgesetzt. Alle NHLS-TB-Kulturlabore verfügen über Qualitätssicherungssysteme, die die Analyse verblindeter Probenpanels und die Überprüfung der Kontaminationsrate umfassen. In Interventionskliniken wurden die Feldarbeiter angewiesen, alle Laborergebnisse, die einen Nachweis von Mycobacterium tuberculosis meldeten, weiterzuverfolgen und die Tuberkulose-Anlaufstelle der Klinik zu benachrichtigen, um die Tuberkulosebehandlung zu beschleunigen. Ultrasemiquantitative „Spuren“-Ergebnisse, die niedrigste vom Ultra erkannte Nachweisschwelle für M. tuberculosis [28], wurden gemäß den klinischen Algorithmen der Provinz verwaltet: Das WC erforderte eine positive Kultur bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer TB-Behandlung und alle erforderlichen klinischen Untersuchungen und wiederholte Labortests, sofern klinisch gerechtfertigt. Darüber hinaus stellte das Studienteam ein Beratungsgremium aus drei Ärzten für Infektionskrankheiten zusammen, die das Klinikpersonal um Rat fragen konnte. Klinikbesucher in Interventionskliniken, die nicht an der Studie teilnahmen, erhielten das übliche Screening auf Tuberkulosesymptome mit gegebenenfalls Probenentnahme durch routinemäßiges Gesundheitspersonal. Diese Proben wurden per NHLS-Kurier an das nächstgelegene NHLS-Labor geliefert, um dort mit Ultra getestet zu werden.

In den Kontrollkliniken kam es zu keinen Veränderungen beim Screening auf Tuberkulosesymptome oder bei der Probenentnahme für Tuberkulosetests. Von Patienten, die diese Kliniken aufsuchten, wurden weiterhin Proben entnommen, wenn sie über Tuberkulosesymptome berichteten. Die Sputumproben aller Kontrollkliniken wurden per Routinekurier an das nächstgelegene NHLS-Labor geliefert, um dort mit Ultra getestet zu werden. Die Verfahren zum Tuberkulose-Screening und zur Probenentnahme wurden während der Dauer der Interventionsphase in jeder Kontrollklinik mindestens zweimal beobachtet und ausgewertet. Kliniken, die bei einer standardisierten Bewertung durch das Studienpersonal zweimal schlecht abgeschnitten hatten, wurden vom Studienteam dem Provinz-TB-Manager zur Kenntnis gebracht.

Das primäre Ergebnis war die Anzahl der einzelnen Tuberkulosediagnosen von Patienten, die in der CDW-Datenbank des NHLS pro Klinik und Monat gemeldet wurden. Nach der Deduplizierung der Ergebnisse wurden die vom CDW erhaltenen TB-Testergebnisse für den Zeitraum Februar 2018 bis März 2020 einbezogen. Für den Zweck dieser Studie haben wir einen Tuberkulosepatienten definiert als: einzelne Personen mit einem Laborergebnis, das den M. tuberculosis-Komplex enthielt, der entweder durch Ultra- und/oder flüssige Mykobakterienkultur in allen Studienkliniken pro Monat während der Studiendauer nachgewiesen wurde; In allen Studienkliniken wurden Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach ihrem ersten positiven Test erneut eine Tuberkulose diagnostiziert wurde, einmal gezählt. In Interventionskliniken umfasste diese Zählung Teilnehmer, bei denen im Rahmen der Intervention und im Rahmen routinemäßiger klinischer Prozesse bei Patienten, die für die Intervention nicht in Frage kamen, eine im Labor bestätigte Tuberkulose diagnostiziert wurde.

Wir planten zunächst eine bestätigende zweite Datenquelle für den primären Endpunkt unter Verwendung von in der Klinik geführten TB-Registern, aus denen das Studienpersonal jeden Monat die Gesamtzahl der von dieser Klinik diagnostizierten TB-Fälle abstrahierte. Während der Durchführung der Studie wurden jedoch die klinikbasierten TB-Register durch ein elektronisches System, Tier.net, ersetzt [29]. Es war offensichtlich, dass die Tuberkuloseregister der Kliniken nicht standardisiert waren; Einige unterschieden nicht zwischen Patienten, die in der Klinik diagnostiziert wurden, und solchen, die ursprünglich an anderer Stelle diagnostiziert und an die Klinik überwiesen wurden, oder zwischen Laborpatienten und klinisch diagnostizierten Patienten. Wir berichten über diese Analysen in Sensitivitätsanalysen.

Wir haben die Stichprobengröße darauf gestützt, dass wir einen Unterschied von mindestens 25 % in der Anzahl diagnostizierter Tuberkulosepatienten pro Klinik und Monat zwischen Kliniken im Interventionsarm und Kliniken im SoC-Arm feststellen konnten, vorausgesetzt, dass die Implementierungsphase ein ganzes Kalenderjahr dauert. Wir wollten von jeder Klinik ein vollständiges Kalenderjahr an Daten erhalten, um saisonale Veränderungen zu berücksichtigen. Zu diesem Zweck hatten wir ursprünglich geplant, 14 Monate Interventions- und Kontrollklinikdaten von jeder Klinik zu sammeln, um einen Einführungsmonat zu berücksichtigen, in dem der Außendienstmitarbeiter lernte, die Intervention zu optimieren, und um die Möglichkeit eines Klinikmonats zu berücksichtigen Schließung (aufgrund von Streiks oder Unruhen; beides kommt in Südafrika häufig vor). Von CDW bereitgestellte Daten aus dem ersten Quartal 2018 zeigten, dass Kliniken in den drei Studienprovinzen im Mittel 16 (Bereich 9,66) Fälle pro Monat (30-Tage-Zeitraum) diagnostizierten. Der beobachtete Varianzkoeffizient (CV) zwischen den Einrichtungen betrug 0,34 und verringerte sich auf 0,1, nachdem die Einrichtungen in kleine, mittlere und hohe Fallzahlen geschichtet wurden. Wir gingen davon aus, dass die Größe und die Provinzschichtung in unserer Studie aufgrund der Variabilität der TB-Belastung in den drei Provinzen auch den CV verringern würden. Daher haben wir Leistungsschätzungen für einen CV von 0,1 sowie für eine konservativere Schätzung von 0,24 durchgeführt. Bei einem CV von 0,1 würden 60 Kliniken (30 pro Arm) mehr als 99 % Leistung liefern, um einen Unterschied von 25 % in der Anzahl der pro Monat diagnostizierten TB-Fälle zwischen den beiden Studienarmen nach 6 bzw. 14 Monaten Implementierung in einem zu erkennen Analyse, die diese Schichtungsvariablen berücksichtigt. Ein CV von 0,24 würde eine Leistung von 91 % nach 6 Monaten und 93 % nach 14 Monaten Beobachtung pro Klinik liefern. Wir haben geschätzt, dass 60 Kliniken (30 pro Arm) mit einem Variationskoeffizienten von 0,24 über einen Beobachtungszeitraum von 14 Monaten pro Klinik eine Aussagekraft von 93 % bieten würden, um einen Anstieg der Zahl der pro Monat diagnostizierten Tuberkulosefälle um 25 % festzustellen in der Intervention im Vergleich zu Kontrollkliniken.

Wir berichten über Ergebnisse für den Interventionszeitraum und vergleichen die Interventionskliniken mit Kontrollkliniken. Bei allen Analysen gingen wir davon aus, dass diejenigen mit einem Ultra-Trace-Ergebnis negativ für den M. tuberculosis-Komplex waren, um eine Verzerrung der Studienergebnisse zugunsten der Intervention zu verhindern [30]. In Kliniken des Interventionsarms wurde das primäre Ergebnis sowohl durch die Sputumsammlungen der Intervention als auch durch routinemäßige Tuberkulosediagnosen der Klinik beeinflusst; In den Kontrollkliniken spiegelte dies nur routinemäßige symptomorientierte Diagnoseprozesse wider. Die Analysen wurden im genehmigten Protokoll vorab festgelegt und in einem studienspezifischen statistischen Analyseplan, der im Oktober 2019 fertiggestellt wurde, näher beschrieben. Nachdem der letzte Teilnehmer rekrutiert worden war, erhielten wir CDW-TB-Diagnosedaten von einem Jahr vor Beginn der Intervention bis zum letzten Monat der Intervention (Abb. S1 und S2).

Die primäre Analyse verglich die durchschnittliche Anzahl diagnostizierter Tuberkulosepatienten pro Monat und Klinik zwischen den Studienarmen nur während des Interventionszeitraums, wobei sowohl Ultra- als auch Flüssigkulturergebnisse herangezogen wurden. Bei nicht angepassten Analysen wurde der t-Test für TB-Fallraten auf Clusterebene (d. h. Tuberkulosediagnosen/Klinik-Beobachtungsmonate) verwendet, und eine robuste Prüfung wurde durchgeführt, indem der t-Test auf dem Protokoll der Fallraten durchgeführt wurde. Darüber hinaus wurden Poisson-Regressionsmodelle mit robuster Varianz oder einem Pearson-Residuen-Überdispersionsparameter zur Anpassung der Extravariabilität aufgrund von Clustering verwendet, um die Ergebnisse zwischen Studienarmen unter Berücksichtigung der für die Randomisierung verwendeten klinischen Stratifizierungsvariablen (Provinz und Schichten der durchschnittlichen Anzahl von TB) zu vergleichen diagnostizierte Patienten pro Monat im letzten Quartal 2017), wobei der Offset der log10 der Gesamtzahl der Monate ist, in denen die Klinik an der Studie teilgenommen hat. Für die primäre Analyse, die Interventionskliniken direkt mit Kontrollkliniken vergleicht, haben wir alle Monate in 32 Interventionskliniken während der Durchführung der Intervention verwendet, und für alle 30 Kontrollkliniken wurden 12 Monate CDW-Daten von März 2019 bis Februar 2020 einbezogen.

In einer Sensitivitätsanalyse haben wir die Poisson-Regression angewendet – wobei wir die ersten Interventionsmonatsdaten jeder Klinik des Interventionsarms ausgeschlossen haben, um eine mögliche anfängliche Lernphase zu berücksichtigen, und eine Regression, die die beiden Hausarztkliniken ausschließt, die vor ihrer Ersetzung nur vier Monate aktiv waren. Auf diese primäre Analyse wurde ein Sensitivitätstest angewendet, allerdings unter Verwendung klinikbasierter TB-Zähldaten. Obwohl kein Protokoll angegeben ist, berichten wir abschließend über das primäre Ergebnis, indem wir die Ergebnisse so modellieren, als ob der Ultra der einzige verwendete Assay wäre, da es unwahrscheinlich ist, dass die Laborkapazität zur Durchführung einer großen Anzahl von Mykobakterienkulturen realisierbar wäre. Darüber hinaus berichten wir auch über Ergebnisse unter der Annahme, dass Spurenergebnisse als positives Ultra-Ergebnis berücksichtigt wurden.

Um den Einfluss des Studienfeldmitarbeiters zu bewerten, berichten wir auch über einen Dosis-Wirkungs-Test unter Verwendung der Poisson-Regression innerhalb der Interventionskliniken, um zu bewerten, ob die Anzahl der Tage, an denen Studienfeldmitarbeiter pro Studienmonat in der Klinik anwesend waren, mit der Anzahl zusammenhängt der diagnostizierten TB-Fälle.

Es wurde eine protokollspezifische Differenz-in-Differenzen-Analyse durchgeführt, bei der die Anzahl der TB-Fälle zwischen einzelnen Kliniken nach Studienarm während der Monate der Intervention und während der entsprechenden Kalendermonate für jede Klinik aus dem Vorjahr verglichen wurde. Somit wurden für Kontrollkliniken insgesamt Daten von 24 Monaten pro Klinik einbezogen, und für Kliniken im Interventionsarm schwankte dieser Wert zwischen 8 und 26 Monaten pro Klinik. Wir verwendeten ein Poisson-Regressionsmodell, das den Studienarm, den Zeitraum (Studie und Vorstudie) und deren Interaktion sowie die für die Randomisierung verwendeten Provinz- und Größenschichten umfasste. Eine abschließende kombinierte Analyse, einschließlich eines Arm-für-Perioden-Interaktionsterms, um den Gesamtnutzen der Interventionsstrategie unter Berücksichtigung der jährlichen Veränderungen zu ermitteln. Wir führten geschichtete Analysen nach Größe, Provinz, Geschlecht und Testtyp (Ultra- versus flüssige Mykobakterienkultur) durch. Alle Datenanalysen verwendeten Stata 16 [31].

Elf Kliniken der Interventionsgruppe haben im März 2019 mit allgemeinen Tests begonnen; In den folgenden 6 Monaten wurden alle Interventionskliniken eröffnet, wobei die letzte Klinik die Intervention im Oktober 2019 einleitete. In der zweiten Märzhälfte 2020, als die Diagnosen des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Südafrika zunahmen Der Zugang der Patienten zu Kliniken war eingeschränkt und Personen mit Atemwegsbeschwerden wurden nicht auf Tuberkulose getestet [32]. Die Studie wurde am 20. März 2020, eine Woche vor Beginn eines landesweiten Lockdowns, gestoppt. Als sich herausstellte, dass der Lockdown andauern würde, stoppte das Studienteam die Studie endgültig. Diese Entscheidung wurde von der TUTT-Studie DSMB bestätigt, die feststellte, dass genügend Daten zur Verfügung standen, um Schlussfolgerungen zu ziehen, nachdem sie für die Implementierungsmonate jeder Klinik berücksichtigt wurde, wobei insgesamt berücksichtigt wurde Im Versuchszeitraum wurden 13.527 Tuberkulosediagnosen gestellt, vergleichbar mit den 13.662 Diagnosen im entsprechenden Vorzeitraum.

Unter Verwendung der aus dem CDW extrahierten Daten für alle Studienmonate der 62 Studienkliniken von März 2018 bis März 2020 wurden insgesamt 295.801 TB-Labortests durchgeführt. Davon waren 222.905 (9,6 % positiv für M. tuberculosis) Ultra und 66.746 (10,5 % positiv für M. tuberculosis) waren flüssige Mykobakterienkulturen. Eine weitere Schichtung nach Testtyp und Positivitätsraten finden Sie in Tabelle 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.t002

Eine detaillierte Beschreibung der Teilnehmer, die in Interventionskliniken eingewilligt und getestet wurden, einschließlich des Anteils, der bei jedem oder beiden TB-Tests positiv war, stratifiziert nach der/den Hochrisikogruppe(n), zu denen sie gehörten, ist an anderer Stelle beschrieben [30]. Kurz gesagt, von 32.891 Teilnehmern der Interventionsklinik hatten 30.513 mindestens ein Sputum-TB-Labortestergebnis (S1-Tabelle). Ihr Durchschnittsalter betrug 37 Jahre (IQR 30 bis 46), und 11.553 (38 %) waren Männer. Die meisten (71 %) lebten mit HIV, 41 % gaben an, in engem Kontakt mit einem Tuberkulosepatienten zu stehen, und 5 % gaben an, in den letzten zwei Jahren mit Tuberkulose diagnostiziert worden zu sein. Von denen, die im Rahmen der Studie getestet wurden, waren 5,1 % positiv auf M. tuberculosis, wenn die Ultra-Trace-Ergebnisse ausgeschlossen wurden; diese Zahl stieg jedoch auf 7,6 %, wenn die Ultra-Trace-Ergebnisse als positiv angesehen wurden; Ein Vorbehalt besteht darin, dass nur 10 % dieser Ultra-Trace-Ergebnisse kulturpositiv waren. Bei diesen Teilnehmern, die in Interventionskliniken rekrutiert wurden, gaben 55 % derjenigen mit einem positiven Laborergebnis keine TB-Symptome auf einem Symptomscreening an.

Insgesamt wurden für alle Interventionskliniken während der Interventionsmonate 101.786 Proben im öffentlichen Gesundheitslabor analysiert – diese Zahl umfasst Proben der Interventionsteilnehmer – im Vergleich zu 57.983 in den gleichen Kalendermonaten ein Jahr vor der Intervention (Tabelle 2). In Kontrollkliniken wurden 67.843 Tests während des 12-monatigen Interventionszeitraums und 68.189 im selben Monat des Vorjahres analysiert. Basierend auf den Daten aus der Vorstudienphase (Tabelle 2) war die Zuordnung der Kliniken zu den beiden Studienarmen im Hinblick auf den Anteil der gesamten Xpert-positiven Tests pro Klinikmonat (15,6 % gegenüber 16,3 %) und der positiven Tests bei Männern (12,2 %) ausgewogen % gegenüber 12,0 %) und Frauen (7,3 gegenüber 7,8) und über alle Altersgruppen hinweg.

Die 32 Interventionskliniken trugen insgesamt 315 Klinikmonate an Interventionszeit bei; Die mittlere Anzahl der Monate, in denen jede Klinik die Intervention erhielt, betrug 11 (IQR 8, 12). CDW-Daten, die auf die Monate beschränkt waren, in denen allgemeine Tests in Interventionskliniken durchgeführt wurden, zeigten, dass bei 6.777 Personen Tuberkulose diagnostiziert wurde. Dazu gehörten sowohl durch die Intervention diagnostizierte Tuberkulosepatienten als auch Patienten, die durch routinemäßige symptomorientierte Tuberkulosetests in der Klinik diagnostiziert wurden, was einer monatlichen Tuberkulosefallrate von 20,7 Fällen pro Klinik entspricht (95 %-KI 16,7, 24,8) (Abb. S1 und S2). 60 % (4.030/6.777) aller TB-Diagnosen in Interventionskliniken waren Männer. In übereinstimmenden Klinikmonaten aus dem Jahr vor der Intervention wurde bei 6.330 Patienten in Interventionskliniken Tuberkulose diagnostiziert – davon waren 4.109 (61 %) Männer – bei einer monatlichen Fallrate von 19,3 (95 %-KI 15,9, 22,8).

Die 30 Kontrollkliniken steuerten 12 Studienmonate an CDW-Daten für jede Klinik bei, also insgesamt 360 Monate an Daten sowohl im Interventionszeitraum als auch im Zeitraum vor der Intervention. Während dieser Zeit wurde bei 6.750 Patienten Tuberkulose mit einer monatlichen Fallrate von 18,8 (95 %-KI 15,3, 22,2) im Jahr der Intervention diagnostiziert, verglichen mit 7.332 Patienten, bei denen Tuberkulose diagnostiziert wurde, mit einer monatlichen Fallrate von 20,4 (95 %-KI 16,9, 23,7) im Jahr vor dem Eingriff.

Unbereinigte Zahlen positiver Diagnosen aus dem Interventionszeitraum und dem Jahr vor dem Interventionszeitraum, geschichtet nach mehreren Untergruppen, deuten auf einen Anstieg der Tuberkulosediagnosen pro Monat in Interventionskliniken im Vergleich zum Vorzeitraum für alle Schichten hin. Im Kontrollarm wurden im Interventionszeitraum in diesen Schichten pro Klinik und Monat weniger Patienten mit Tuberkulose diagnostiziert als im Jahr zuvor.

Die unbereinigte Absicht, den Unterschied zwischen den Armen bei TB-Diagnosen durch eine oder beide Ultra- und Flüssigkulturen pro Monat zu behandeln, betrug –1,96 (95 %-KI –7,22, 3,30). Das Inzidenzratenverhältnis (IRR) beim Vergleich der beiden Arme unter Verwendung der Pearson-Regression zur Anpassung an die Provinz und der Stratifizierung nach der Anzahl der diagnostizierten TB-Patienten betrug 1,14 (95 %-KI 0,94, 1,38, p = 0,46). In unserer Studie betrug der unbereinigte CV insgesamt 0,45 (0,46 für den Kontrollarm und 0,45 für den TUTT-Arm), während die Anpassung an die Provinz- und Klinikgröße diesen Wert auf 0,29 reduzierte. Als wir die primäre Analyse der Labordaten wiederholten, einschließlich aller Ultra-Spurenergebnisse aus beiden Armen (vorausgesetzt, es handelte sich um M. tuberculosis), betrug der angepasste IRR sowohl für die Mykobakterienkultur als auch für die Ultra-Ergebnisse 1,19 (95 %-KI 0,99, 1,44, p =). 0,05). In einem zweiten Modell, bei dem die Kulturergebnisse aus beiden Armen entfernt wurden und die Spur als negativ angenommen wurde, betrug der angepasste IRR 1,14 (95 %-KI 0,96, 1,35, p = 0,13), aber die Einbeziehung der Ultra-Spurenergebnisse in den erkannten Ultra-M. tuberculosis führte dazu ein erhöhter angepasster IRR von 1,22 (95 %-KI 1,03, 1,44, p = 0,02).

Anhand von Daten aus von Kliniken geführten Registern wurde bei 7.323 Personen im TUTT-Arm eine Tuberkulosediagnose mit einer Rate von 22,16 (95 % KI 17,24, 27,08) pro Klinikmonat diagnostiziert, und bei 7.528 Personen wurde im Kontrollarm eine Diagnose von 20,63 (95) gestellt % KI 15,92, 25,33). Der IRR aus der Pearson-Regression, bereinigt um Größe und Provinzschichtung, betrug 1,09 (95 %-KI 0,87; 1,39, p = 0,43).

Die klinikspezifischen jährlichen Durchschnittsunterschiede in den monatlichen TB-Fallraten für jeden Kalendermonat variierten in Interventionskliniken stärker als in Kontrollkliniken (Abb. 2). Neun von 30 Kliniken im Kontrollarm zeigten eine Verbesserung der TB-Fallraten (Median 1,3 [min. 0,25 und max. 3,25]). Für die Interventionseinrichtungen untersuchten wir zwei Außenanlagen mit einer Veränderung von −8,9 und −13,2. Die Daten zeigen ähnliche Muster über die Kalendermonate im Vorversuch im Vergleich zum Versuchszeitraum, mit der Ausnahme, dass die Werte im letzteren Zeitraum niedriger sind. Jede dieser Ausreißerkliniken hatte 10 Monate Klinikaktivität mit einem Median von 19,5 (min. 11, max. 23) Tagen im Monat, an denen der Studienmitarbeiter vor Ort verfügbar war, um die Umsetzung in der Klinik sicherzustellen. Wir konnten keinen Grund für den Rückgang der TB-Diagnosen in diesen beiden Kliniken identifizieren.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.g002

Ein Differenz-in-Differenzen-Regressionsmodell, das einen Interaktionsterm zwischen Studienarm und Studienzeitraum umfasste, zeigte, dass in Interventionskliniken insgesamt ein Anstieg der monatlichen TB-Diagnosen um etwa 7 % zu verzeichnen war, mit einem IRR von 1,07 (95 %-KI). 1,05, 1,08, p < 0,001). Im Gegensatz dazu gab es in Kontrollkliniken eine 8-prozentige Reduzierung mit einem IRR von 0,92 (95 %-KI 0,91, 0,93, p < 0,001) bei den pro Monat diagnostizierten Tuberkulosepatienten, was etwa 1,5 weniger Tuberkulosediagnosen pro Monat entspricht. Eine kombinierte Differenz-in-Differenzen-Regressionsanalyse, einschließlich eines Interaktionsterms für Arm-by-Periode (Präinterventions- und Interventionsperioden), zeigte, dass Interventionskliniken einen relativen Anstieg der mit Tuberkulose diagnostizierten Patienten um 17 % verzeichneten, mit einem Interaktions-IRR von 1,17 (95 %). CI 1,14, 1,19, p < 0,001) in der Interventionsphase im Vergleich zu den Kontrollkliniken, was einem Anstieg von etwa 2 zusätzlichen diagnostizierten TB-Patienten pro Klinik und Monat in Interventionskliniken entspricht. Die Differenz-in-Differenzen-Analyse wurde wiederholt, wobei der erste Monat der Intervention und derselbe Kalendermonat aus dem Jahr davor entfernt wurden, um einen Lernmonat zu berücksichtigen, und die Ergebnisse blieben gleich. Stratifizierte Differenzen-in-Differenzen-Regressionen nach Provinz, Größenschicht, Geschlecht und Testtyp zeigten einen signifikanten Rückgang bei in Kontrollkliniken diagnostizierten Tuberkulosepatienten und einen relativen Anstieg in Interventionsarmkliniken (Abb. 3A und 3B).

(a) Veränderung der in den Kliniken ohne Intervention diagnostizierten TB-Fälle seit der Studienvorbereitung. (b) Relative Veränderung der in TUTT-Kliniken diagnostizierten TB-Fälle von der Zeit vor der Intervention bis zur Interventionsperiode.Fußnote : KI, Konfidenzintervall; IRR, Inzidenzratenverhältnis. Die Unteranalysen lauten wie folgt: „Groß“, „mittel“ und „klein“ bezeichnet Klinikschichten, die durch die Anzahl der vor der Studie diagnostizierten Personen pro Monat definiert sind, nämlich 10–15, 15–21 bzw. 21–30; Allgemeinmediziner, Provinz Gauteng; KZN, Provinz Kwa Zulu Natal; WC, Provinz Westkap; Xpert bezieht sich auf Diagnosemethoden; Die gestrichelte vertikale Linie ist die Linie ohne Wirkung (IRR = 1).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.g003

In zwei Klinikmonaten kam es zu Fehlzeiten der Studienmitarbeiter oder aufgrund von Klinik-/Gemeindefaktoren, die zu weniger als der Hälfte der üblichen monatlichen Arbeitstage in den Interventionskliniken führten, was 0,63 % der gesamten Monate der Interventionskliniken entspricht Kliniken betrug 20 (IQR 18, 21). Für jeden weiteren Tag, an dem die Außendienstmitarbeiter in der Klinik anwesend waren, gab es einen kleinen statistisch signifikanten Anstieg der Anzahl diagnostizierter Tuberkulosefälle pro Monat mit einem IRR von 1,03 (95 %-KI 1,02, 1,03, p < 0,001) nach Anpassung an die Provinz und Klinikgröße.

Wir haben unser erklärtes Ziel, weitere 25 % mehr Erwachsene mit laborbestätigter Lungentuberkulose zu diagnostizieren, nicht erreicht, indem wir die symptomorientierten Tuberkulosetests in Kliniken durch systematische universelle Tuberkulosetests bei Personen mit hohem Tuberkuloserisiko erweitert haben. Der primäre gleichzeitige Vergleich zwischen den Armen ergab einen nicht signifikanten Anstieg der Tuberkulosediagnosen um 14 % in Interventionskliniken. Wir haben jedoch gezeigt, dass unter Berücksichtigung des säkularen Rückgangs der Tuberkulosediagnosen die Interventionskliniken im Jahresvergleich einen relativen Anstieg der Tuberkulosediagnosen pro Monat um 17 % verzeichneten.

Zu den neuen Ansätzen zur Diagnose zusätzlicher Tuberkulosepatienten gehören die Erweiterung des Symptomscreenings durch Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, die automatisierten Diagnosealgorithmen unterzogen werden [33], oder die Hinzufügung einer C-reaktiven Protein (CRP)-Beurteilung [34,35]. Darüber hinaus hatten wir ursprünglich darüber nachgedacht, Point-of-Care-Lipoarabinomannan-Tests (LAM) im Urin für HIV-infizierte Menschen mit niedriger CD4-Zahl einzubeziehen [36], doch differenzielle Tests wurden als zu komplex erachtet, um sie in großem Maßstab umzusetzen. Mit der Zeit werden diese Strategien zugänglicher und kostengünstiger. Routinemäßige Sputumtests von Hochrisikogruppen können jedoch sofort umgesetzt werden, indem die Gesundheitsversorgung, Logistik und Laborinfrastruktur genutzt werden, die in Gegenden wie Südafrika bereits vorhanden ist. Es war möglich, Proben von Teilnehmern zu erhalten, die über keine Symptome berichteten, und in einem anderen Manuskript beschreiben wir die Ausbeute von Tuberkulosetests im Interventionsarm, nach Risikogruppe und nach Vorhandensein oder Fehlen von Tuberkulosesymptomen [30].

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Kosteneffizienz dieser Strategie zu beurteilen und, was wichtig ist, ob ihre Umsetzung in ressourcenärmeren Gebieten als Südafrika angemessen wäre. Der TUTT-Ansatz ist eindeutig kostspieliger und erfordert im Vergleich zu bestehenden symptomorientierten TB-Tests eine höhere Anzahl an Tests (NNT), um jeden weiteren Tuberkulosepatienten zu identifizieren. Diese Studie unterstreicht den dringenden Bedarf an schnellen, erschwinglichen und genauen TB-Screening- (und -Test-)Assays, die universell in Hochrisikopopulationen eingesetzt werden könnten, oder alternativ andere kostengünstigere Strategien zur Kostensenkung, wie z. B. die Bündelung mehrerer Proben [37] . Während der COVID-19-Pandemie kam es in Südafrika und anderswo zu einem raschen und anhaltenden Rückgang der Zahl der für Tuberkulosetests eingereichten Sputumproben [38,39]. TUTT-Strategien könnten eingesetzt werden, um diesem Rückgang der TB-Diagnosen entgegenzuwirken, und wurden bereits für andere Hochrisikogruppen auf Haushaltsebene für enge Kontakte von erwachsenen und kindlichen Index-TB-Patienten [40–42] sowie schwangeren Frauen, die mit HIV leben, untersucht [12] und bei Menschen mit HIV, die mit ART beginnen [10,11]. Offensichtlich könnten in anderen Umgebungen alternative Hochrisikogruppen getestet werden.

Zu den Stärken unserer Studie gehören ihre Umsetzung in einer großen Stichprobe zufällig ausgewählter Kliniken des öffentlichen Sektors in drei verschiedenen Provinzen Südafrikas und die Nutzung der bereits vorhandenen Laborkurier- und Analysesysteme des öffentlichen Sektors zur Analyse von Studienproben. Die Ergebnisse stellen daher dar, was erreicht würde, wenn diese Intervention in Südafrika ausgeweitet würde.

Eine wesentliche Einschränkung dieser Studie war die Unterbrechung der Studie aufgrund der COVID-19-Pandemie. Obwohl die Studie vorzeitig abgebrochen wurde, glauben wir nicht, dass COVID-19 die hier berichteten Ergebnisse wesentlich beeinflusst hat, vor allem weil die Zahl der Tuberkulosediagnosen im Studienzeitraum 13.527 betrug, was einer Rate von 20,5 pro Klinikmonat entspricht, vergleichbar mit den 13.440 Tuberkulosediagnosen (60 Kliniken über 14 Monate mit einer durchschnittlichen Rate von 16 Diagnosen pro Klinikmonat) in unserer Leistungsschätzung erwartet. Darüber hinaus war der letzte Tag der Rekrutierung für die Studie eine Woche vor der Einführung des Lockdowns, als mit der Änderung der Klinikverfahren als Reaktion auf Bedenken hinsichtlich COVID-19 begonnen wurde. Insgesamt wurden in Südafrika bis dahin lediglich 1.278 Patienten mit laborbestätigtem SARS-CoV-2 diagnostiziert [38]. Hindernisse bei der Umsetzung führten zu Schwankungen in der Anzahl der Klinikmonate der Intervention, was die Ergebnisvariabilität zwischen den Kliniken erhöhte. Die Versuchsintervention könnte als mehr als nur TUTT ausgelegt werden, da von der Studie angeheuerte Feldarbeiter in Interventionskliniken eingesetzt wurden, um Hochrisikopersonen zu identifizieren und ihre Zustimmung zu geben und Proben zu sammeln; Darüber hinaus wurden die Sputumproben der Studie nicht auf die gleiche Weise verarbeitet wie routinemäßig entnommene Proben. Unsere Daten sind nicht auf Kinder unter 18 Jahren übertragbar, für die alternative Teststrategien erforderlich wären, noch auf Umgebungen mit einer geringeren HIV-Prävalenz als Südafrika. Schließlich haben wir die Auswirkungen der Intervention auf die Einleitungsraten der Tuberkulosebehandlung, die Behandlungsergebnisse oder unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Studienverfahren oder dem Beginn der Tuberkulosebehandlung nicht bewertet.

In diesem Versuch mit gezielten universellen Tests auf Tuberkulose diagnostizierten Kliniken, die nach dem Zufallsprinzip an der Intervention teilnahmen, wesentlich mehr Personen durch Sputumtests als bei routinemäßigen, symptomorientierten Tuberkulosetests. Dies weist darauf hin, dass eine TUTT-Strategie dazu beitragen könnte, „vermisste“ Patienten mit Tuberkulose im Süden zu identifizieren Afrika. Die wichtigsten offenen Fragen sind, ob dieser Ansatz einen Vorteil in Bezug auf Morbidität, Mortalität und Übertragung bietet und ob es möglich ist, TUTT auf nachhaltige Weise umzusetzen, insbesondere in Umgebungen mit weniger Ressourcen oder einer geringeren HIV-Prävalenz als in Südafrika.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.s001

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.s002

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.s003

(TIF)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.s004

(TIF)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004237.s005

(PDF)

Teilnehmer, die der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, die verschiedenen Kliniken und deren Mitarbeiter, die die Studie durchgeführt haben. Das DSMB (Dr. R. Rudolfo, P. Naidoo, M. Zungu, B. Girdler-Brown) für wohlüberlegte Antworten und Vorschläge zu unseren Plänen sowie zu Zwischen- und Abschlussanalysen. Der diagnostische Beratungsausschuss der Studie (Dr. R. Berhanu und E. Variava), der die klinische Beratung lieferte. Dem National Health Laboratory Service (NHLS) für die Ausweitung der Tests und die Bereitstellung des Zugriffs auf seine CDW-TB-Daten. Das South African National Priorities Program (Dr. L. Scott, P. da Silva und Herr Gabriel Eisenberg und Herr Paul Ajayi) für den Abruf individueller Klinikdaten vor Beginn der Studie, die zur Schätzung der Stichprobengrößen und zur Identifizierung von Studienkliniken verwendet wurden.

Das TUTT-Testteam: Jacqueline Ngozo, Refilwe Mokgetla, James Kruger, Minja Milovanovic, Floris Swanepoel, Lucia Maloma, Phindiswa Tshobonga, Juanita Chewpersad, Aphiwe Dumezweni, Thembisile Majola, Nhlanhla Mhlongo, Netricia Kooverjee, Debbie Myburgh, Thobeka Lebenya, Dr. Bridget Ikhalafeng , DR. Dazu gehören Dr. Elizabeth Ohaju, Dr. Ronel Kellerman, Lettah Mametse, Peter Silwimba, Dr. Elizabeth Lutge, Josh-Lee Kroukamp, ​​​​Natacha Berkowitz, Sabela Petros und Judy Caldwell-Taylor.

Weitere Informationen zu den PLOS-Themenbereichen finden Sie hier.

Ist der Themenbereich"Tuberkulose" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Diagnose und Behandlung von Tuberkulose“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Virentests“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Mycobacterium tuberculosis“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich"Sputum" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich"Südafrika" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Klinische Labore“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Diagnostische Medizin“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.