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Jul 18, 2023

Die Modulation der Herzfrequenzschwankungen beeinflusst die Plasma-Amyloid-Beta- und Tau-Spiegel bei jüngeren und älteren Erwachsenen

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 3967 (2023) Diesen Artikel zitieren 24.000 Zugriffe 2 Zitate 326 Details zu altmetrischen Metriken Langsame Atmung durch Biofeedback zur Herzfrequenzvariabilität (HRV).

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 3967 (2023) Diesen Artikel zitieren

24.000 Zugriffe

2 Zitate

326 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Langsames Atmen durch Biofeedback zur Herzfrequenzvariabilität (HRV) stimuliert Vagusnervenbahnen, die noradrenergen Stress entgegenwirken, und Erregungsbahnen, die die Produktion und Beseitigung von Proteinen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit (AD) beeinflussen können. Daher untersuchten wir, ob die HRV-Biofeedback-Intervention die Plasmaspiegel von Αβ40, Αβ42, Gesamt-Tau (tTau) und phosphoryliertem Tau-181 (pTau-181) beeinflusst. Wir randomisierten gesunde Erwachsene (N = 108), um langsames Atmen mit HRV-Biofeedback zu nutzen, um Herzfrequenzschwankungen zu erhöhen (Osc+), oder personalisierte Strategien mit HRV-Biofeedback zu verwenden, um Herzfrequenzschwankungen zu verringern (Osc−). Sie übten täglich 20–40 Minuten. Vierwöchiges Üben der Osc+- und Osc−-Bedingungen führte zu großen Effektgrößenunterschieden bei der Veränderung der Plasma-Aβ40- und Aβ42-Spiegel. Der Osc+-Zustand verringerte Plasma Αβ, während der Osc−-Zustand Αβ erhöhte. Eine Abnahme von Αβ war mit einer Abnahme der Gentranskriptionsindikatoren der β-adrenergen Signalübertragung verbunden, was Auswirkungen auf das noradrenerge System in Verbindung bringt. Es gab auch gegensätzliche Auswirkungen der Osc+- und Osc−-Interventionen auf tTau bei jüngeren Erwachsenen und pTau-181 bei älteren Erwachsenen. Diese Ergebnisse liefern neue Daten, die eine kausale Rolle der autonomen Aktivität bei der Modulation von Plasma-AD-bezogenen Biomarkern belegen.

Studienregistrierung: NCT03458910 (ClinicalTrials.gov); Erstveröffentlichung am 03.08.2018.

Die Inzidenzraten der Alzheimer-Krankheit (AD) steigen exponentiell mit dem Alter1. Warum erhöht das Alter das AD-Risiko so stark? Einem potenziell kritischen Faktor wurde wenig Beachtung geschenkt. Mit zunehmendem Alter verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen den sympathischen und parasympathischen Zweigen des autonomen Nervensystems2,3. Mit zunehmendem Alter nimmt die parasympathische Aktivität ab, was sich in einer Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV)2 zeigt. Gleichzeitig nimmt die sympathische (oder noradrenerge) Aktivität zu, was durch einen Anstieg der sympathischen Nervenaktivität und des zirkulierenden Noradrenalinspiegels angezeigt wird4. Altersbedingte Zunahmen der noradrenergen Aktivität und Abnahmen der parasympathischen Aktivität werden mit AD-bedingten Erkrankungen wie Schlafstörungen, Diabetes und Herzerkrankungen in Verbindung gebracht5.

Ein altersbedingter Anstieg der noradrenergen Aktivität zusammen mit einer Abnahme der parasympathischen Aktivität könnte die Konzentration von Amyloid-β (Aβ)-Peptiden im Gehirn und im Körper beeinflussen6. Im Allgemeinen stimuliert eine zunehmende neuronale oder zelluläre Aktivität die Freisetzung von Aβ7. Nagetier-AD-Modelle weisen darauf hin, dass noradrenerge Agonisten/Antagonisten die Aβ-Akkumulation und die Amyloid-Plaque-Bildung beeinflussen8,9 und legen nahe, dass Stresssituationen dazu neigen, die Aβ-Peptidfreisetzung in die interstitielle Flüssigkeit zu stimulieren10. Während diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Bekämpfung der noradrenergen Aktivität dazu beitragen könnte, die Aβ-Freisetzung im Gehirn zu verringern, sind Vorhersagen bezüglich Tau-Proteinen nicht einfach. Ähnlich wie bei Aβ erhöht die neuronale Aktivität die Tau-Freisetzung11,11,13 und wiederholter Stress induziert die Tau-Phosphorylierung14. Untersuchungen zeigen jedoch, dass Anästhetika, die die noradrenerge Aktivität senken, die Tau-Phosphorylierung induzieren15,16 und Dexmedetomidin, ein ⍺2-adrenerger Rezeptoragonist, der einen sedierenden Zustand hervorruft, ebenfalls die Tau-Phosphorylierung erhöht17. Darüber hinaus deuten Tierstudien darauf hin, dass Erregungszustände die Beseitigung von Hirnabfällen beeinflussen, indem sie die Wirksamkeit der glymphatischen Bahnen modulieren, die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) transportieren und interstitielle Abfälle vom Gehirn in die Venen spülen18,19. Der glymphatische Transport wurde erhöht, wenn eine Anästhesie mit Dexmedetomidin eingeleitet wurde, die Noradrenalinfreisetzung unterdrückt wurde20 und wenn adrenerge Antagonisten verabreicht wurden19. Darüber hinaus steigerte die Stimulierung des Vagusnervs, der für die parasympathische Innervation sorgt, die CSF-Penetranz im Gehirn21. Ähnliche Dynamiken könnten im menschlichen Gehirn existieren22,23. Sicherlich beeinflusst Schlaf den Aβ-Spiegel. Eine Nacht mit Schlafstörungen erhöhte die Aβ-Konzentrationen im Liquor24,25 und ältere Erwachsene mit geringerer Slow-Wave-Aktivität während des Schlafs hatten eine höhere Aβ- und Tau-Akkumulation, gemessen durch Positronenemissionstomographie (PET)-Scans26. Die Auswirkungen von Schlaf oder Schlafentzug hängen jedoch möglicherweise eher mit der Produktion als mit der Clearance zusammen. Beispielsweise lässt die Messung der Aβ-Stabilisotopenmarkierungskinetik darauf schließen, dass Schlafentzug die Aβ-Produktion erhöht27. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass die Steigerung der parasympathischen Aktivität entweder durch Verbesserung des Schlafes oder durch direkte Stimulation des Vagusnervs das Potenzial hat, die Aβ- und Tau-Spiegel zu senken.

Der Vagusnerv kann nicht-invasiv durch Atmen im Bereich der Baroreflexfrequenz (0,1 Hz oder 10 s/Atemzug) stimuliert werden28. Die Atmung im 10-s-Schritt kann Gehirnmechanismen stimulieren, die helfen, den Blutdruck und den Herzschlag zu kontrollieren und die Amplitude der Herz-Kreislauf-Schwingungen zu erhöhen29. Wir stellten die Hypothese auf, dass die verstärkten Schwingungen durch die Abschwächung der noradrenergen Aktivität und die Verbesserung der parasympathischen Aktivität die Aβ-Freisetzung reduzieren und die Entfernung der zur Aggregation neigenden Aβ42 und pTau-181 aus dem Gehirn in die Peripherie erleichtern könnten. Um diese Möglichkeiten zu testen, haben wir Messungen von Plasma-Aβ und Tau zu einer klinischen Studie mit täglichen HRV-Biofeedback-Sitzungen hinzugefügt (ClinicalTrials.gov NCT03458910; primäre Studienergebnisse konzentrierten sich auf Auswirkungen auf emotionsbezogene Gehirnnetzwerke)30. Als Ergebnisse, die Veränderungen in der zellulären Freisetzung von Aβ widerspiegeln würden, untersuchten wir die Aβ40- und Aβ42-Plasmaspiegel. Wir haben auch Gesamt-Tau (tTau) und phosphoryliertes Tau (pTau-181) im Plasma einbezogen, um die Auswirkungen auf Tau-Proteine ​​zu messen. Als Ergebnisse, die Veränderungen in der Clearance vom Gehirn zum Blut widerspiegeln würden, untersuchten wir zwei Plasmaverhältnisse: Aβ42 zu Aβ40 und pTau-181 zu tTau. Wir haben diese als Clearance-bezogene Ergebnisse ausgewählt, da diese Verhältnisse jeweils einen Plasma-Biomarker betreffen, der mit größerer Wahrscheinlichkeit aus dem Gehirn stammt (Aβ42, pTau-181) und einen, der eher mit der peripheren Produktion oder Freisetzung zusammenhängt (Aβ40, tTau). Im Vergleich zu Aβ40 kommt Aβ42 im Gehirn relativ häufiger vor als in der Peripherie31. Blutplättchen sind die Hauptquelle für peripheres Aβ7,32 und produzieren überwiegend Aβ40 gegenüber Aβ427,31. Plasma-Aβ42 spiegelt mit größerer Wahrscheinlichkeit als Plasma-Aβ40 Aβ aus dem Gehirn wider, was sich in der stärkeren Korrelation zwischen Plasma und Liquor-Aβ42 als zwischen Plasma und Liquor-Aβ4033,34 widerspiegelt. Plasma pTau-181 und tTau zeigen eine ähnliche Dichotomie zwischen Gehirn und Peripherie. Sobald die diagnostischen Gruppen kontrolliert werden, korrelieren Plasma-tTau und CSF-tTau nicht signifikant miteinander und stehen mit verschiedenen Aspekten der Hirnatrophie und Kognition in Zusammenhang33,35,36,37. Im Gegensatz dazu korrelieren die Plasma-pTau-181-Spiegel mit den CSF-pTau-181-Spiegeln38,39, was darauf hindeutet, dass Plasma-pTau-181 wahrscheinlicher als Plasma-tTau aus dem Gehirn stammt.

Um zu testen, ob die HRV-Biofeedback-Intervention die Aβ- und Tau-Dynamik beeinflussen könnte, führten wir Tests von Plasmaproben von 108 gesunden Erwachsenen (54 jüngere und 54 ältere Erwachsene) durch, die randomisiert einer von zwei Gruppen mit gegensätzlichen Zielen zugeteilt wurden: Verringerung oder Erhöhung der Amplitude von Herzfrequenzschwankungen (Osc− vs. Osc+ Zustand). Zusätzlich zum Testen der Effekte über Altersgruppen hinweg führten wir Folgeanalysen getrennt für jüngere und ältere Erwachsene durch. Unseres Wissens haben keine früheren Studien die Auswirkungen von Interventionen bei jüngeren und älteren Erwachsenen auf AD-Biomarker verglichen. Die getrennte Analyse der Daten für die beiden Altersgruppen könnte jedoch wichtige Erkenntnisse darüber liefern, welche Auswirkungen im gesamten Erwachsenenalter allgemein und welche spezifisch für eine Altersgruppe sind. Darüber hinaus führten wir zwei explorative Analysen durch. Um zunächst zu testen, ob Interventionseffekte auf Plasma-Biomarker mit Veränderungen der noradrenergen Aktivität zusammenhängen, führten wir in der jüngeren Untergruppe der Teilnehmer (N = 54) Genexpressionsanalysen zirkulierender Blutzellen durch, um längerfristige tonische Werte der noradrenergen Aktivität zu ermitteln . Wir verwendeten die durch das cAMP-responsive Element-Bindungsprotein (CREB) regulierte Genexpression als langsamen Index der β-adrenergen Signalübertragung, der die adrenerge bedingte Transkriptionsaktivität widerspiegelt. Zweitens untersuchten wir den möglichen Zusammenhang zwischen der Veränderung des Aβ42/40-Verhältnisses und negativen Emotionen, da Studien darauf hindeuteten, dass das Plasma-Aβ42/40-Verhältnis mit einer schweren Depression im späteren Leben korreliert41,42.

Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen war in allen Altersgruppen und unter allen Bedingungen ähnlich (Tabelle 1). Zu Studienbeginn unterschieden sich die Osc+- und Osc−-Gruppen in keiner Alterskohorte signifikant in Bezug auf Plasma-Aβ, Plasma-Tau, Alter, Body-Mass-Index, Taillen-Hüft-Verhältnis, Blutdruck, Schlaf oder Herzfrequenzvariabilität (Tabelle 2). Darüber hinaus verglichen wir Männer mit Frauen hinsichtlich der gleichen Basismaße wie in Tabelle 2 und berichteten über die Ergebnisse in der Ergänzungstabelle. Es gab keinen signifikanten Ausgangsunterschied bei CREB, Bootstrap Z = 1,31, p = 0,19 (nur für 54 jüngere Erwachsene verfügbar).

Anschließend testeten wir Altersunterschiede bei den sechs Biomarkern (Aβ42, Aβ40, tTau, pTau-181, Aβ42/Aβ40-Verhältnis und pTau-181/tTau-Verhältnis) zu Studienbeginn. Wir haben die p-Werte angepasst, um die Falscherkennungsrate zu kontrollieren43,44. Ältere Erwachsene zeigten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen höhere Ausgangswerte von Aβ42, t(106) = 2,51, angepasster p = 0,01, Aβ40, t(106) = 3,33, angepasster p = 0,002, pTau-181, t(76,4) = 4,95, angepasstes p = 0,00004 und pTau/tTau-Verhältnisse, t(71,0) = 5,65, angepasstes p = 0,000006, aber niedrigere Basislinien-Aβ42/Aβ40-Verhältnisse, t(85,0) = −3,02, angepasstes p = 0,005, und keine signifikanten Unterschiede in tTau , t(106) = −0,52, angepasst p = 0,33.

Es gab signifikante Wechselwirkungen zwischen Zeitpunkt und Bedingung für Aβ42, F(1, 106) = 16,62, angepasster p = 0,0005, ηp2 = 0,14, und für Aβ40, F(1, 106) = 14,01, angepasster p = 0,001, ηp2 = 0,12. Einfache Haupteffekte zeigten, dass Osc+ die Aβ42- (p = 0,05) und Aβ40-Spiegel (p = 0,03) von vor bis nach der Intervention senkte, während Osc− die Aβ42- (p < 0,001) und Aβ40-Spiegel (p = 0,003) erhöhte. Als die Bedingungen zusammenbrachen, gab es weder für Aβ42 (p = 0,17) noch für Aβ40 (p = 0,50) Hauptzeitpunkteffekte. Es gab keine Interaktion für das Aβ42/Aβ40-Verhältnis, F(1, 106) = 0,55, angepasster p = 0,26, ηp2 = 0,01, ohne Hauptzeitpunkteffekt (p = 0,89). Die signifikanten Ergebnisse blieben erhalten, nachdem Ausreißer entfernt wurden (Ergänzende Informationen).

In Folgetests, bei denen wir die Daten (N = 108) in die jüngere (N = 54) und die ältere (N = 54) Altersgruppe aufteilten (Abb. 1), blieben die Wechselwirkungen zwischen Zeitpunkt und Bedingung auf die Aβ-Spiegel signifikant für jüngere Erwachsene, F(1, 52) = 12,30, angepasster p = 0,002, ηp2 = 0,19 für Aβ42 und F(1, 52) = 6,64, angepasster p = 0,01, ηp2 = 0,11 für Aβ40 sowie für ältere Erwachsene, F(1, 52) = 4,51, angepasster p = 0,04, ηp2 = 0,08 für Aβ42 und F(1, 52) = 7,37, angepasster p = 0,01, ηp2 = 0,12 für Aβ40. Für das Aβ42/Aβ40-Verhältnis zeigten ältere Erwachsene einen Trend zu einer Interaktion, F(1, 52) = 3,35, angepasster p = 0,05, ηp2 = 0,06, während jüngere Erwachsene keinen Interaktionseffekt zeigten, F(1, 52) = 0,02 , angepasst p = 0,45, ηp2 < 0,001.

Interventionseffekt auf Aβ- und Tau-Spiegel. Orange steht für Osc+ und Grün für Osc−. Die oberen und unteren Kästchengrenzen geben das 75. bzw. 25. Perzentil an. Der graue horizontale Balken in jedem Kästchen zeigt einen Medianwert für das Kästchen an und die farbige vertikale Linie beschreibt den Mittelwert und den Standardfehler. Die Ausreißer werden in die zusammenfassende Statistik einbezogen, in der Abbildung jedoch nicht dargestellt.

Bei allen Teilnehmern gab es weder für tTau, F(1, 106) = 2,01, angepasst p = 0,10, ηp2 = 0,02 noch für pTau-181, F(1, 106) = 3,28, angepasst, signifikante Wechselwirkungen zwischen Zeitpunkt und Bedingung p = 0,05, ηp2 = 0,03. Das pTau/tTau-Verhältnis zeigte jedoch eine signifikante Wechselwirkung, F(1, 106) = 7,41, angepasstes p = 0,01, ηp2 = 0,07. Einfache Haupteffekte zeigten, dass Osc− das pTau/tTau-Verhältnis (p = 0,02) von vor bis nach der Intervention verringerte, während Osc+ es erhöhte, jedoch nicht signifikant (p = 0,14). Als die Bedingungen zusammenbrachen, gab es keine Hauptzeitpunkteffekte (p = 0,49).

Die Folgeanalysen für jüngere und ältere Erwachsene (Abb. 1) ergaben eine signifikante Wechselwirkung zwischen Zeitpunkt und Bedingung in tTau für jüngere Erwachsene, F(1, 52) = 8,63, angepasster p = 0,007, ηp2 = 0,14, jedoch nicht für ältere Erwachsene, F(1, 52) = 0,69, angepasstes p = 0,24, ηp2 = 0,01. Für pTau-181 zeigten jüngere Erwachsene keine Interaktion, F(1, 52) = 0,02, angepasster p = 0,45, ηp2 < 0,001, während ältere Erwachsene eine signifikante Interaktion zeigten, F(1, 52) = 5,55, angepasster p = 0,02 , ηp2 = 0,10. Für das pTau/tTau-Verhältnis zeigten weder jüngere noch ältere Erwachsene signifikante Wechselwirkungen, F(1, 52) = 3,56, angepasster p = 0,05, ηp2 = 0,06 für jüngere Erwachsene und F(1, 52) = 3,46, angepasster p = 0,05 , ηp2 = 0,06 für ältere Erwachsene.

Basierend auf unserer Hypothese, dass Veränderungen im Aβ42/Aβ40-Verhältnis und im pTau/Tau-Verhältnis beide durch Veränderungen der Gehirnclearance beeinflusst werden könnten, erwarteten wir eine gewisse Korrelation der Veränderungen zwischen diesen beiden Verhältniswerten. Änderungen des pTau/Tau-Verhältnisses korrelierten in positiver Richtung mit Änderungen des Aβ42/Aβ40-Verhältnisses, wenn bei allen Teilnehmern ihre Basiswerte kontrolliert wurden, r(104) = 0,20, angepasster p = 0,04. Allerdings war die Korrelation zwischen den Verhältniswerten unabhängig voneinander weder für jüngere Erwachsene, r(50) = 0,20, angepasster p = 0,10, noch für ältere Erwachsene, r(50) = 0,20, angepasster p = 0,10, signifikant.

Unter der jüngeren getesteten Untergruppe (N = 54) gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Zeitpunkt und Bedingung in der Aktivität des CREB-Transkriptionsfaktors, Bootstrap Z = −3,30, angepasster p = 0,002. Während Osc+ keine signifikanten Veränderungen zeigte (Z = −0,45, p = 0,65), erhöhte Osc− die CREB-Aktivität nach der Intervention (Z = 2,70, p = 0,008). Als wir die Korrelationen zwischen Veränderungen der CREB-Aktivität und Veränderungen der sechs Biomarker untersuchten, stellten wir fest, dass individuelle Abnahmen des Plasma-Aβ40 vor und nach der Intervention mit Abnahmen der Aktivität des CREB-Transkriptionsfaktors verbunden waren, der die durch das sympathische Nervensystem induzierte Wirkung vermittelt β-adrenerge Signalübertragung (0,75-fache Prävalenz von CREB-Antwortelementen in Aβ40-herunterregulierten vs. hochregulierten Genen; 0,418 log2-Verhältniseinheiten ± 0,120 Standardfehler; Z = 2,98, angepasster p = 0,002). Abnahmen der CREB-Aktivität waren nicht signifikant mit individuellen Abnahmen des Plasma-Aβ42 von vor bis nach der Intervention verbunden (0,87-fach; 0,207 ± 0,114; Z = 1,82, angepasster p = 0,05) und zeigten somit einen umgekehrten Zusammenhang mit Aβ42/Aβ40 Verhältnis (1,32-fach; −0,392 ± 0,116; Z = −3,39, angepasst p = 0,002). Erhöhungen von pTau-181 waren mit einer verringerten CREB-Aktivität verbunden (1,35-fach; –0,427 ± 0,120; Z = –3,56, angepasster p = 0,002). Weder tTau (1,18-fach; −0,237 ± 0,136; Z = −1,75, angepasster p = 0,06) noch pTau-181/tTau-Verhältnisse (1,06-fach; −0,083 ± 0,101; Z = −0,81, angepasster p = 0,24) zeigte einen signifikanten Zusammenhang mit der CREB-Aktivität.

Es gab keinen Interventionseffekt für negative Auswirkungen, F(1, 50) = 0,32, p = 0,58, ηp2 = 0,01 für jüngere Erwachsene und F(1, 45) = 0,73, p = 0,40, ηp2 = 0,02 für ältere Erwachsene. Allerdings waren Erhöhungen des Aβ42/40-Verhältnisses vor und nach der Intervention mit einem Rückgang des negativen Affekts verbunden, r(43) = –0,41, angepasster p = 0,007 für ältere Erwachsene, nicht jedoch für jüngere Erwachsene, r(48) = – 0,02, angepasster p = 0,45.

Abgesehen von den Plasma-Aβ- und Tau-Veränderungen konnten wir bei keinem anderen physiologischen Messwert, einschließlich BMI, Blutdruck, RMSSD (Root Mean Square of Successive Differences) in Ruhe, Gesamtschlafzeit und REM (schnelle Augenbewegung), signifikante interventionsbedingte Veränderungen feststellen. Schlaf, Tiefschlaf und RMSSD während des Tiefschlafs (alle ps > 0,05, Tabelle 3).

Die aktuelle Studie untersuchte, ob die Modulation von Herzfrequenzschwankungen mittels HRV-Biofeedback die Plasma-Aβ- und Tau-Spiegel beeinflussen würde. Die Studie zeigte, dass das tägliche Üben der Auslösung von Herzfrequenzoszillationen mit hoher Amplitude (Osc+) die Aβ42- und Aβ40-Spiegel im Plasma senkte, während das tägliche Üben der Reduzierung von Herzfrequenzoszillationen (Osc−) die Aβ42- und Aβ40-Spiegel im Plasma erhöhte. Diese Interaktionseffekte von Zeit und Zustand waren sowohl für jüngere als auch für ältere Erwachsene signifikant. Plasma-tTau zeigte bei jüngeren Erwachsenen ebenfalls eine Verringerung des Osc+-Zustands und einen Anstieg des Osc−-Zustands, zeigte jedoch bei älteren Erwachsenen keine signifikanten Auswirkungen. Eine Genexpressionsanalyse in Proben jüngerer Erwachsener ergab, dass das Ausmaß der Abnahmen von Plasma-Aβ40 mit der Herunterregulierung der Aktivität des CREB-Transkriptionsfaktors zusammenhängt. Obwohl die Intervention keinen Einfluss auf die pTau-181-Spiegel bei jüngeren Erwachsenen hatte, waren Erhöhungen von pTau-181 mit einer Abnahme der CREB-Aktivität verbunden, was mit früheren Erkenntnissen übereinstimmt, dass Anästhesie, ein Zustand niedriger noradrenerger Aktivität, die Tau-Phosphorylierung induzierte15,16. Die CREB-regulierte Genexpression in zirkulierenden Blutzellen liefert einen langsamen, zeitintegrierten Index der β-adrenergen Signalübertragung40, der die noradrenerge Aktivität während des Interventionszeitraums widerspiegelt. Diese Ergebnisse legen daher nahe, dass Änderungen dieser Plasma-Biomarker mit Änderungen der noradrenergen Aktivität verbunden waren.

Soweit wir der veröffentlichten Literatur und den Recherchen von ClinicalTrials.gov entnehmen können, liefert diese Studie den ersten Beweis für eine Verhaltensintervention, die den Aβ-Spiegel (gemessen mit Plasma, Liquor oder PET) im Vergleich zu einer randomisierten Kontrollgruppe senkt. Zumindest bis heute haben beispielsweise Trainingsinterventionen weder zu einer Senkung des Aβ-Spiegels geführt (noch zu einer Verbesserung des Plasma-Aβ42/Aβ40-Verhältnisses)45,46,47,48. Bei gesunden Erwachsenen weisen höhere Aβ40- und Aβ42-Plasmaspiegel auf ein höheres Risiko einer AD-Diagnose hin49,50, und hohe Aβ40-Plasmaspiegel scheinen die Gefäßalterung zu fördern51 und sind mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden52. Langsames Atmen mittels HRV-Biofeedback kann eine kostengünstige und risikoarme Möglichkeit sein, den Aβ-Plasmaspiegel zu senken. Auswirkungen der Interventionen auf den Aβ-Plasmaspiegel wurden nicht nur bei älteren Erwachsenen, sondern auch bei jüngeren Erwachsenen beobachtet. Daher kann das regelmäßige Üben langsamer Atmung mittels HRV-Biofeedback dazu beitragen, den Aβ-Plasmaspiegel im gesamten Erwachsenenalter niedrig zu halten.

Zusätzlich zum Testen der Gesamtspiegel von Aβ und Tau im Plasma untersuchten wir auch, ob die Eingriffe die Verhältnisse von Plasma Aβ42/Aβ40 und pTau-181/tTau beeinflussten. Wir waren an diesen beiden Verhältniswerten als Ersatzmaßen für die Gehirnclearance interessiert, da die Wahrscheinlichkeit, dass Plasma-Aβ42 und pTau-181 im Vergleich zu Aβ40 und tTau aus dem Gehirn stammen, größer ist33,34,38,39. Das Aβ42/Aβ40-Verhältnis zeigte einen Trend zu einem Interaktionseffekt nur bei älteren Erwachsenen, bei denen das Verhältnis für Osc+ im Vergleich zu Osc− zunahm. Bei älteren Erwachsenen waren erhöhte Aβ42/Aβ40-Verhältnisse signifikant mit verringerten negativen Auswirkungen verbunden, was mit der Literatur übereinstimmt, die Plasma-Aβ42/Aβ40-Verhältnisse und Depressionen in Verbindung bringt41,42. Das pTau-181/tTau-Verhältnis zeigte signifikante Unterschiede in der Veränderung zwischen den beiden Interventionsgruppen über die Altersgruppen hinweg, wobei die Auswirkungen in keiner der Altersgruppen allein signifikant waren. Die Zustandsunterschiede im Verhältnis-Score wurden durch Veränderungen von tTau bei jüngeren Erwachsenen und durch Veränderungen von pTau-181 bei älteren Erwachsenen verursacht (Abb. 1). Unsere Erkenntnisse zu den potenziell Clearance-bezogenen Plasma-Aβ42/Aβ40- und pTau-181/tTau-Verhältnissen sind zwar suggestiv, liefern jedoch keine eindeutige Unterstützung dafür, dass die Interventionen die Gehirn-Clearance beeinflussten, da die Aβ42/Aβ40-Veränderungen nicht ganz signifikant waren und es andere potenzielle Dynamiken gibt Dies könnte andere pTau-181/tTau-Verhältnisse als Veränderungen der Gehirnclearance beeinflussen. Beispielsweise werden höhere Plasma-pTau-181-Spiegel typischerweise als Ausdruck einer schlechteren Gehirnpathologie angesehen, da Plasma-pTau-181 positiv mit PET-Messungen der Amyloid- und Tau-Belastung korreliert53. Außerdem deuten frühere Erkenntnisse, wie bereits diskutiert, auf noradrenerge Einflüsse auf die Tau-Phosphorylierung hin15,15,17. Daher ist die Messung des pTau-181/tTau-Verhältnisses nicht eindeutig. Unsere Ergebnisse deuten zwar darauf hin, dass sich tägliche Übungseinheiten zur Modulation der Herzfrequenzschwankungen unterschiedlich auf Plasma-pTau-181 und tTau auswirken, die Mechanismen sind jedoch unklar. Um die Möglichkeit von Clearance-bedingten Effekten zu untersuchen, sollten zukünftige Studien direktere Gehirnmessungen der Amyloid-/Tau-Belastung oder der Clearance-Dynamik umfassen.

Zusammenfassend liefern unsere Ergebnisse neue Beweise dafür, dass die Manipulation der autonomen Aktivität die AD-Biomarker im Plasma beeinflusst. Es gibt mindestens drei plausible (und potenziell synergistische) Einflusswege, die in zukünftigen Studien getestet werden sollten: (1) Produktion; (2) peripherer Spielraum; und (3) Gehirn-Clearance.

Erstens könnten Herzfrequenzschwankungen mit hoher Amplitude, die durch langsames Atmen hervorgerufen werden, die Aβ-Produktion verringern, indem sie die noradrenerge Aktivität verringern6. Im Allgemeinen wurde das Erleben von Stress und Widrigkeiten mit einem höheren Risiko für AD bei Menschen und Nagetieren in Verbindung gebracht10, und das tonische Aktivitätsmuster, das im Locus coeruleus (der Quelle des größten Teils des Noradrenalins im Gehirn) unter Stress beobachtet wird, beschleunigt die Ausbreitung der AD-Pathologie im Vergleich zu ein phasenfreies Aktivitätsmuster ohne Stress54. Unsere Erkenntnisse über einen Zusammenhang zwischen Veränderungen im Plasma-Aβ und Veränderungen in der Aktivität des CREB-Transkriptionsfaktors stimmen mit der Möglichkeit überein, dass noradrenerge Aktivität bei diesen Veränderungen eine Rolle spielt. Eine interessante Frage ist, ob eine verringerte noradrenerge Aktivität während der Interventionsübungssitzungen die Aβ-Produktion beeinflusst oder ob Änderungen der tonischen noradrenergen Aktivität im Ruhezustand die Ergebnisse beeinflussen. In der aktuellen Studie veränderten HRV-Biofeedback-Interventionen die physiologischen Zustände im Ruhezustand, einschließlich RMSSD und Herzfrequenz, nicht (Tabelle 3), und in explorativen Post-hoc-Analysen korrelierten Veränderungen von RMSSD und Herzfrequenz nicht signifikant mit Veränderungen von Plasma-Aβ oder tTau-Werte (Ergänzende Informationen). Allerdings korrelierten Abnahmen der Plasma-Aβ- und tTau-Spiegel mit der Intensität der Herzfrequenzschwankungen während des Trainings (Ergänzende Informationen). Erste Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass die Veränderungen der Gesamtspiegel von Aβ und tTau im Plasma eher von den starken Unterschieden in der Oszillationsdynamik abhingen, die während der Trainingseinheiten hervorgerufen wurden, als von Veränderungen in der Ruhephysiologie.

Zweitens könnten die Herzfrequenzschwankungen die peripheren Clearance-Funktionen der Niere modulieren. Die Osc+-Intervention wurde entwickelt, um die Herzfrequenzschwankungen zu maximieren, indem die Atemfrequenz an die Baroreflexfrequenz angepasst wird. Frühere Studien zeigten, dass die Stimulierung des Baroreflexes die chronische sympathische Nervenaktivität in der Niere unterdrückt, was dann die Ausscheidung von Körperausscheidungen, einschließlich Aβ und Tau, erleichtert55,56. Selbst wenn die Interventionseffekte vollständig durch periphere Mechanismen gesteuert würden, dürfte die Reduzierung von Aβ und Tau in der Peripherie wahrscheinlich nachgelagerte Vorteile für die Beseitigung von Aβ und Tau im Gehirn haben57.

Drittens kann langsames Atmen die Clearance von Aβ und Tau aus dem Gehirn stimulieren. Der Großteil der Aβ-Isoformen wird über den Transport über die Blut-Hirn-Schranke und über das glymphatische System mithilfe des interstitiellen Flüssigkeitsstroms entfernt58. Der Fluss der Liquor cerebrospinalis durch das glymphatische System wird durch eine verminderte noradrenerge Aktivität19 und durch atem- und/oder herzschlaginduzierte pulsierende Wellen des Blutflusses59 verstärkt. Diese Clearance-Systeme nehmen mit zunehmendem Alter und AD-bedingter Pathologie ab60,61. Wie oben erläutert, waren unsere Ergebnisse hinsichtlich der Auswirkungen der Interventionen auf potenzielle Plasma-Biomarker-Signale einer Änderung der Clearance gemischt und zukünftige Arbeiten sollten direktere Messungen der Clearance umfassen.

Diese Studie wies auch einige Einschränkungen auf, die in zukünftigen Studien behoben werden sollten. Eine wesentliche Einschränkung besteht darin, dass die Plasma-Aβ- und Tau-Spiegel indirekte Maßstäbe für die Aβ- und Tau-Spiegel im Gehirn sind62. Zukünftige Studien sind erforderlich, um herauszufinden, ob diese Manipulationen mit Herzfrequenzschwankungen Auswirkungen auf die Aβ- und Tau-Gehirnspiegel und deren eventuelle Aggregation haben. Darüber hinaus können die Aβ- und Tau-Spiegel im Plasma in Abhängigkeit von mehreren Faktoren variieren, darunter Schlaf und zirkadiane Rhythmen63. Wir haben die Auswirkungen dieser potenziellen Variabilität minimiert, indem wir für jeden Teilnehmer vor und nach der Intervention zu ähnlichen Zeiten Blut gesammelt und die Schlafstunden mithilfe eines Aktigraphengeräts gemessen haben. Es gab keine signifikanten Unterschiede vor und nach der Intervention bei den Blutentnahmezeiten oder Schlafstunden (Tabelle 3). Abschließend stellen wir fest, dass die Effekte durch gegensätzliche Effekte der Osc+- und Osc−-Interventionen verursacht wurden. Obwohl diese Interventionseffekte auf Plasma-Biomarker wahrscheinlich nachlassen, nachdem die Intervention nicht mehr praktiziert wird, können zukünftige längerfristige Studien die Verwendung einer neutralen Kontrollbedingung in Betracht ziehen, um die erhöhten Aβ-Plasmaspiegel zu vermeiden, die in der aktiven Kontrollbedingung (Osc−) festgestellt werden.

Zusammenfassend stellten wir fest, dass HRV-Biofeedback-Interventionen die Plasma-Aβ- und Tau-Spiegel bei jüngeren und/oder älteren Erwachsenen modulierten und dass, zumindest bei den jüngeren Erwachsenen, Veränderungen der Plasma-Aβ- und Tau-Spiegel mit Veränderungen der noradrenergen Aktivität verbunden waren. Es gibt mehrere plausible Wege, über die Herzfrequenzschwankungen mit hoher Amplitude Aβ und Tau im Plasma beeinflussen könnten; Tatsächlich ist es möglich, dass die Unterschiede zwischen den beiden hier beobachteten Zuständen auf mehrere synergistische Wege zurückzuführen sind, die gleichzeitig die Produktion und Clearance von Aβ und Tau beeinflussen.

Die aktuelle Studie war Teil einer größeren Biofeedback-Interventionsstudie zur Herzfrequenzvariabilität (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03458910)30. Gesunde Teilnehmer ohne schwerwiegende Erkrankungen nahmen an der siebenwöchigen Studie teil, nachdem sie eine vom Institutional Review Board der University of Southern California genehmigte Einverständniserklärung abgegeben hatten. Der aktuelle Bericht konzentriert sich auf die 54 jüngeren und 54 älteren Erwachsenen, denen sowohl vor als auch nach der Intervention Blutproben zur Verfügung standen. Personalvermittler, die nichts über die Zuweisung der Erkrankung wussten, teilten die Teilnehmer in Wellen von etwa 20 Personen kleinen Gruppen von 3 bis 6 Personen zu, sodass jede Gruppe das Labor nach einem gemeinsamen Wochenplan besuchen konnte. Jede Gruppe wurde zufällig entweder der Osc+- oder der Osc−-Bedingung zugeordnet. Beide Bedingungen beinhalteten 20–40 Minuten tägliches Üben von HRV-Biofeedback zu Hause mit entgegengesetzten Zielen. Osc+-Teilnehmer wurden angewiesen, ihre Herzfrequenzschwankungen durch langsames Atmen zu maximieren, während Osc−-Teilnehmer angewiesen wurden, ihre Herzfrequenzschwankungen durch individuelle Strategien zu minimieren. Wir ließen Osc+-Teilnehmer fünf verschiedene Atemzyklen von 9 bis 13 Sekunden pro Atemzug ausprobieren und wählten das Tempo, das die größten Amplitudenschwingungen bei der Atemfrequenz erzeugte (angezeigt durch die spektrale Leistung bei dieser Frequenz), was auf eine Resonanz zwischen dem Baroreflex und der Atmung schließen lässt. Wenn beispielsweise die Resonanzfrequenz eines Osc+-Teilnehmers aufgrund hoher Herzfrequenzschwankungen beim Atmen mit dieser Frequenz 10 s (oder 0,1 Hz) zu betragen schien, wurde der Teilnehmer angewiesen, zu Hause 5 s lang einzuatmen und 5 s lang auszuatmen Übungsstunden. Wir ließen die Osc-Teilnehmer eine Reihe selbst entwickelter Strategien zur Reduzierung von Herzfrequenzschwankungen ausprobieren. Zu ihren vorgeschlagenen Strategien gehörten die Vorstellung von Naturszenen, das Hören beruhigender Geräusche und das Schließen der Augen. Unter den Strategien haben wir diejenige ausgewählt, deren Frequenzleistung über einen breiten Frequenzbereich ohne dominante Frequenzspitze verteilt war. Die Teilnehmer beider Gruppen erhielten Feedback anhand von Leistungsbewertungen, die so berechnet wurden, dass sie die entgegengesetzten Ziele der beiden Bedingungen widerspiegeln.

Die gesamte Studie bestand aus sieben wöchentlichen Besuchen. Wir haben während der Besuche in Woche 1 und 2 Ausgangsmessungen und während der Besuche in Woche 6 und 7 Messungen nach der Intervention durchgeführt. Nach den Basismessungen in Woche 2 wurden die Teilnehmer in das Biofeedback-Training eingeführt und nahmen einen Laptop-Computer mit nach Hause, der mit einem Ohrsensor verbunden war, der ihre Herzschläge maß und das Herzfrequenz-Biofeedback in Echtzeit auf dem Bildschirm anzeigte. Die Teilnehmer wurden gebeten, ihre zugewiesene Interventionstechnik von Woche 2 bis Woche 7 täglich mindestens 20 Minuten lang zu Hause zu üben. Die gesamte Intervention dauerte 5 Wochen von Woche 2 bis Woche 7. Wir haben jedoch in den Wochen 1 und 6 Blutproben entnommen Da die Intervention in Woche 2 begann und die Blutentnahme nach der Intervention in Woche 6 stattfand, basieren die Auswirkungen der Intervention auf die Plasma-Aβ- und Tau-Spiegel auf einer vierwöchigen Praxis (Abb. 2). Nach Abschluss der Studie wurden die Teilnehmer für ihre Zeit und Leistung bezahlt. Die Stichprobengröße für die Interventionsstudie wurde festgelegt, um mittlere Effektgrößenunterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen. Während wir 100 jüngere und 100 ältere Erwachsene anstrebten, absolvierten insgesamt 106 jüngere und 56 ältere Erwachsene die gesamten HRV-Biofeedback-Interventionssitzungen von Woche 1 bis Woche 7. Die Zahl der jüngeren Teilnehmer, von denen wir Blutproben sammelten, war halb so hoch der die gesamte Studie abgeschlossen hat, da der Aufbau der Blutentnahme in der Mitte der Erhebung der Daten jüngerer Erwachsener implementiert wurde. Aufgrund von Covid19 wurde die Datenerfassung für ältere Erwachsene vor Erreichen des Ziels von 100 beendet. Dies ergab eine endgültige Stichprobe von 54 älteren und 54 jüngeren Teilnehmern, die sowohl vor als auch nach der Intervention für Plasmatests zur Verfügung standen (Abb. 3).

Wöchentlicher Zeitplan für Laborbesuche. Zeitpläne von Woche 3 bis 5 wurden nicht berücksichtigt, da die Besuche für die in der aktuellen Studie gemeldeten Maßnahmen irrelevant waren. Detaillierte Beschreibungen für jede Woche finden Sie im Hauptergebnisbericht der Intervention30.

Flussdiagramm. Die Blutentnahme wurde bei einem Teil der Gesamtteilnehmerzahl durchgeführt. Bei der gesamten Intervention gab es 15 Studienabbrecher bei jüngeren Erwachsenen (7 Osc+, 8 Osc−) und 16 Studienabbrüche, darunter 6 Covid-bedingte Studienabbrüche bei älteren Erwachsenen (9 Osc+, 7 Osc−). Unter den 6 durch Covid gestoppten Fällen (allesamt ältere Erwachsene) wurden drei Teilnehmer für Plasmatests eingeschlossen, weil sie Sitzungen bis Woche 6 einschließlich Aderlass durchgeführt hatten.

Die Blutproben wurden während der Besuche in Woche 1 und 6 über eine antekubitale Venenpunktion entnommen. Ein Phlebotomiker entnahm jedem Teilnehmer 10 ml Blut aus dem Arm in ein K2-EDTA-Röhrchen und dann 2,5 ml Blut in ein PAXgene-RNA-Röhrchen. Um das Plasma von den roten Blutkörperchen zu trennen, wurde das Vollblut aus den K2-EDTA-Röhrchen 15 Minuten lang bei Raumtemperatur (15 °C) mit einer Geschwindigkeit von 1500 U/min zentrifugiert. Das Plasma wurde dann in Kryoröhrchen aliquotiert und bei –80 °C gelagert. Die gefrorenen Plasmaproben wurden übertragen und an der University of California, Irvine auf Aβ42, Aβ40, tTau und pTau-181 untersucht. Die PAXgene-RNA-Röhrchen wurden unmittelbar nach der Probenentnahme vorsichtig zehnmal umgedreht und zwischen 2,0 und 70,2 Stunden (Mittelwert = 6,95 Stunden) bei Raumtemperatur aufbewahrt, um die PAXgene-RNA-Röhrchenanforderung einer Stabilisierungszeit von 2 bis 72 Stunden zu erfüllen. Die Proben wurden dann vorübergehend in einem Gefrierschrank bei –20 °C gelagert, bevor sie bei –80 °C gelagert wurden. Sie wurden zur Analyse zum Social Genomics Core Lab an der University of California in Los Angeles transportiert.

Plasmaproben sowohl für jüngere als auch für ältere Erwachsene wurden mit dem automatisierten Simoa SR-X-Analysegerät mit dem kommerziell erhältlichen Simoa Human Neurology 3-Plex A-Assay-Kit (Quanterix, Billerica, MA, USA) auf Aβ42, Aβ40 und tTau analysiert. Die Plasmakonzentrationen von pTau-181 wurden mit dem automatisierten Simoa HD-X-Analysegerät und dem Simoa pTau-181 Advantage V2-Kit (Quanterix, Billerica, MA, USA) gemessen. Die Analysen wurden in Duplikaten durchgeführt (mittlerer %-Variationskoeffizient [%CV]: Aβ42: 6,33, Aβ40: 4,55, tTau: 8,81, pTau-181: 6,01) unter Verwendung eines 1:4-Verdünnungsprotokolls gemäß den Anweisungen des Herstellers. Vor der Analyse wurden Plasmaproben 1 Stunde lang bei Raumtemperatur aufgetaut und 5 Minuten lang bei 10.000 × g zentrifugiert, um die Übertragung von Zelltrümmern zu verhindern. Alle Tests wurden von demselben Bediener mit demselben jeweiligen Instrument durchgeführt.

Die PAXgene-RNA-Röhrchen jüngerer Erwachsener wurden in einer einzigen Charge übertragen und mit zuvor veröffentlichten Methoden37 untersucht, bei denen zunächst die Gesamt-RNA aus Proben mithilfe automatisierter Nukleinsäureverarbeitung (QIAcube; Qiagen) extrahiert und auf geeignete RNA-Integrität und -Masse (> 50 ng durch NanoDrop) überprüft wurde Eine Spektrophotometrie; erreichter Mittelwert = 4497 ​​ng). Die Proben wurden dann durch RNA-Sequenzierung unter Verwendung der Lexogen QuantSeq 3'-FWD-cDNA-Bibliothekssynthese und Multiplex-DNA-Sequenzierung auf einem Illumina HiSeq 4000-Gerät mit Einzelstrang-65-nt-Sequenzablesungen untersucht (alles nach dem Standardprotokoll des Herstellers). Ziel der Analysen waren mehr als 10 Millionen Sequenzablesungen pro Probe (erreichter Mittelwert: 15,1 Millionen), von denen jeder mit dem STAR-Aligner auf die RefSeq-Transkriptomsequenz des Menschen abgebildet wurde (durchschnittliche Mapping-Rate von 94 % erreicht), um Transkriptzahlen pro Million Gesamttranskripte (TPM) zu generieren. . Die TPM-Werte wurden auf 1 TPM begrenzt, um die Störvariabilität zu reduzieren, log2-transformiert, um die Heteroskedastizität zu reduzieren, und mit linearen statistischen Modellen analysiert.

Während der wöchentlichen Laborbesuche für die Maßnahmen vor und nach der Intervention baten wir die Teilnehmer, affektive Fragebögen auszufüllen, darunter State Trait Anxiety Inventory (STAI)64, Center for Epidemiological Studies-Depression (CESD)65 und Profile of Mood State (POMS). )66. Da POMS mehrere Stimmungszustände umfasst, haben wir für diese Analyse nur negative Stimmungselemente gemittelt. Da die drei Arten von Fragebögen in Woche 1 und 2 gemessen wurden, hatten wir vor der Intervention insgesamt sechs Emotionsmessungen für jeden Teilnehmer. Ebenso verfügen wir über insgesamt sechs Emotionsmessungen nach der Intervention. Um zusammenfassende Werte für negative Auswirkungen zu erstellen, haben wir zunächst jede Messung separat für jüngere und ältere Teilnehmer standardisiert. Als nächstes führten wir eine Hauptkomponentenanalyse der sechs normalisierten Präinterventionsmaße getrennt für jüngere und ältere Erwachsene durch. Dies führte zu dem zusammenfassenden Score vor der Intervention sowie zu einer dominanten Komponente, deren Koeffizientenmatrixelemente Faktorladungen für die sechs emotionalen Maße anzeigen. Unter Verwendung dieser Matrixelemente als Gewichtungen berechneten wir den gewichteten Durchschnitt der sechs entsprechenden normalisierten emotionalen Maße nach der Intervention (Woche 6 und 7), um zusammenfassende Ergebnisse nach der Intervention zu erhalten.

Die Teilnehmer trugen während des gesamten Studienzeitraums (Woche 1 bis Woche 7) ein Photoplethysmographie-WHOOP-Armband67, um Veränderungen der Schlafstunden und der schlafbezogenen HRV zu beurteilen. Es wurde bestätigt, dass WHOOP-Algorithmen eine Sensitivität von 95 % für den Schlaf, 68 % für den Tiefschlaf und 70 % für den REM-Schlaf haben68. Die Teilnehmer wurden angewiesen, das wasserdichte Armband so oft wie möglich und insbesondere im Schlaf zu tragen.

Speichelproben für die Cortisol-Erwachensreaktion wurden nur bei jüngeren Erwachsenen gesammelt, um die Belastung der Teilnehmer für ältere Erwachsene zu verringern. Wir wiesen jüngere Teilnehmer an, sowohl beim Aufwachen als auch 30 Minuten später Speichelproben mit Mundabstrichen zu entnehmen. Der Speichel wurde in Woche 2 und 7 morgens gesammelt und in einer Thermoskanne mit Eisbeuteln ins Labor gebracht. Die Proben wurden bei –20 °C gelagert, bis sie zur Cortisolbestimmung an Salimetrics (CA, USA) geschickt wurden.

Während der Besuche in Woche 2 und 7 erhielten wir Daten zur Ruheherzfrequenz, indem wir die Teilnehmer fünf Minuten lang auf einem Stuhl sitzen ließen. Mit der HeartMath emWave Pro-Software und ihrem Infrarot-Puls-Plethysmographen (PPG)-Ohrsensor wurde der Herzschlag bei 370 Hz abgetastet und die Intervalldaten zwischen den Schlägen nach Entfernung von Artefakten aufgezeichnet. Die Daten für jeden Teilnehmer wurden mit Kubios HRV Premium Version 3.1 analysiert, um eine mittlere Herzfrequenz und einen quadratischen Mittelwert der aufeinanderfolgenden Differenz zu erhalten.

Alle statistischen Analysen wurden mit IBM SPSS Statistics (Version 28) durchgeführt. Um den Interventionseffekt zu testen, führten wir eine 2 (Bedingung: Osc+, Osc−) × 2 (Zeitpunkt: vor, nach der Intervention) ANOVA durch, um den Interventionseffekt auf jeden AD-Biomarker zu testen, und folgten jedem dieser Marker mit weiteren 2 ( Bedingung: Osc+, Osc−) × 2 (Zeitpunkt: vor, nach der Intervention) ANOVA für jede Altersgruppe (ältere und jüngere Teilnehmer). Wir haben auch getestet, ob unsere Ergebnisse nach der Entfernung von Ausreißern noch gültig waren (Ergänzende Informationen). Basierend auf der Boxplot-Regel von SPSS wurden Ausreißer für jeden Biomarker identifiziert, wenn entweder ihre Werte vor oder nach der Intervention bei 108 Teilnehmern größer als das dritte Quartil plus das Dreifache des Interquartilbereichs und niedriger als das erste Quartil minus das Dreifache waren der Interquartilbereich. Wir haben zwei Ausreißer für Aβ42 (einen älteren Osc+, einen älteren Osc−), einen Ausreißer für Aβ40 (einen älteren Osc−), einen Ausreißer für das Aβ42/40-Verhältnis (einen jüngeren Osc−) und sechs Ausreißer für tTau (einen jüngeren Osc+) gefunden , zwei jüngere Osc−s, ein älterer Osc+, zwei ältere Osc−s), drei Ausreißer für pTau (zwei ältere Osc+s, ein älterer Osc−) und zwei Ausreißer für das pTau/tTau-Verhältnis (ein jüngerer Osc+, einer älter). Osc+).

Um die Ausgangsmerkmale der Teilnehmer zwischen den Osc+- und Osc−-Bedingungen zu vergleichen, führten wir unabhängige Stichproben-t-Tests zu Messungen der Herzfrequenz, des Body-Mass-Index und des Schlafs mit zweiseitigen p-Werten durch (Tabelle 2). Wir haben zu Studienbeginn auch Männer mit Frauen anhand der gleichen Maße verglichen (Ergänzende Informationen). Wir haben die Änderungswerte berechnet, indem wir die Basiswerte von den Post-Interventionswerten derselben Maßnahmen in Tabelle 2 subtrahiert haben. Mithilfe dieser Änderungswerte haben wir zweiseitige unabhängige Stichproben-t-Tests wiederholt, um Osc+ und Osc− zu vergleichen (Tabelle 3). Wir fanden heraus, dass zwei ältere Erwachsene zu Studienbeginn ungewöhnlich extreme RMSSD-Werte (> 270) aufwiesen, und schlossen sie für die Herzfrequenz- und RMSSD-Vergleiche bei älteren Erwachsenen in den Tabellen 2 und 3 aus.

Wir untersuchten in einer explorativen Analyse mit den Jüngeren, wie Veränderungen in jedem der sechs Plasma-Biomarker (Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40-Verhältnis, tTau, pTau-181 und pTau/tTau-Verhältnis) mit Veränderungen in der CREB-regulierten Gentranskriptionsaktivität zusammenhängen Erwachsene. Bei der Analyse wurde der Ansatz des Transcription Element Listening System (TELiS)69,70 verwendet, um Transkriptionsfaktor-Bindungsmotive (TFBMs) zu identifizieren, die unter den Promotoren hoch- oder herunterregulierter Gene in Verbindung mit jedem der sechs Plasma-Biomarker-Änderungswerte überrepräsentiert waren (Post-Pre-Intervention). Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen der Veränderung der Plasma-Biomarker und der Veränderung der CREB-regulierten Gentranskriptionsaktivität, die die durch das sympathische Nervensystem induzierte β-adrenerge Signalübertragung vermittelt, wobei die statistische Signifikanz anhand von durch Bootstrapping abgeleiteten Standardfehlern (200 Zyklen) bewertet wurde.

Um zu testen, ob die Intervention das Ausmaß des negativen Affekts verändert hat, führten wir eine 2 (Bedingung: Osc+, Osc−) × 2 (Zeitpunkt: vor, nach der Intervention) ANOVA mit negativen Affektzusammenfassungswerten als abhängigem Maß separat für jüngere und jüngere Kinder durch ältere Erwachsene. Um zu untersuchen, wie individuelle Unterschiede in der Veränderung des negativen Affekts mit individuellen Unterschieden in der Veränderung des Aβ42/40-Verhältnisses zusammenhängen, führten wir eine teilweise Korrelation zwischen dem zusammenfassenden Score des negativen Affekts nach der Intervention und dem Aβ42/40-Verhältnis nach der Intervention getrennt für jüngere und ältere Menschen durch Erwachsene unter Kontrolle der Aβ42/40- und negativen Affektwerte vor der Intervention.

Wir haben in unserer Studie die Methode der falschen Entdeckungsrate verwendet, um mehrere Vergleiche zu korrigieren44. Die Falscherkennungsrate ist der erwartete Anteil der Tests aus einem Analysesatz, die als signifikant eingestuft werden und für die die Nullhypothese wahr ist. Der Hauptvorteil der Korrektur der Falscherkennungsrate besteht darin, dass sie entsprechend unterschiedliche Schwellenwerte ermöglicht für: (1) eine Reihe von Analysen mit wissenschaftlich begründeten Hypothesen, für die die Nullhypothesen im Allgemeinen falsch sind, im Vergleich zu (2) eine Reihe explorativer Analysen, für die Nullhypothesen sind im Allgemeinen wahr. Die Falscherkennungsrate legt die Schwellenwerte basierend auf der Art der Verteilungen der p-Werte aus dem Testsatz71 fest.

Für unsere 36 hypothesengesteuerten Tests haben wir die Falscherkennungsrate auf dem Niveau von 0,05 kontrolliert. Diese bestanden aus (1) 19 Tests einer Interaktion zwischen Zeitpunkt und Bedingung: sechs Biomarker (Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40-Verhältnis, tTau, pTau-181 und pTau/tTau-Verhältnis) × 3 Tests (für alle, jüngere, und ältere Teilnehmer) und CREB (nur für jüngere Teilnehmer verfügbar) und (2) 17 Assoziationstests: sechs CREB- und Biomarker-Änderungsassoziationen, drei Korrelationen zwischen Änderungen im pTau/Tau-Verhältnis und Aβ42/Aβ40-Verhältnis (für alle, jünger). und ältere Teilnehmer), sechs Altersgruppenunterschiede bei Biomarkern zu Studienbeginn und zwei Korrelationen zwischen negativer Affektänderung und Änderung des Aβ42/Aβ40-Verhältnisses (für jüngere und ältere Teilnehmer). Für diese 36 Tests, die nicht unabhängig voneinander sind, berichten wir über angepasste p-Werte, die aus dem zweistufigen linearen Step-up-Verfahren nach Benjamini und Hochberg („TSBH“)44 unter Verwendung des R-Pakets „multtest“ (Version 2.54.0) erhalten wurden )43,72.

Wir weisen darauf hin, dass wir auch eine Reihe von nicht hypothesenbasierten Tests einbezogen haben, die in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt sind. Tabelle 2 enthält die Basisvergleiche verschiedener Messungen für die beiden Erkrankungen, getrennt nach Altersgruppe. Bei den Basistests ist es konservativ, keine Korrekturen für Mehrfachvergleiche vorzunehmen, da diese als Kontrollvariablen für uns dienen, um festzustellen, ob bei der Randomisierung potenzielle Probleme aufgetreten sind. Daher haben wir für Tabelle 2 keine Kontrolle der Falscherkennungsrate angewendet. Tabelle 3 vergleicht die Änderungen vor und nach den Bedingungen für 26 Messungen, für die wir keine spezifischen Hypothesen hatten. Für die Testreihe in Tabelle 3 haben wir mehrere Vergleiche nicht korrigiert, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, potenziell verwirrende Faktoren zu erkennen. Vor den Korrekturen erwies sich jedoch keiner der Tests als signifikant. Für alle diese Tests in den Tabellen 2 und 3 geben wir die ursprünglichen p-Werte an.

Die Studie wurde vom Institutional Review Board der University of Southern California genehmigt (ID: UP-17-00219, Name: HRV-Biofeedback und Emotionsregulation). Wir haben von allen Studienteilnehmern schriftliche Einverständniserklärungen eingeholt. Alle Experimente mit menschlichen Blutproben wurden in Übereinstimmung mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Die experimentellen Verfahren wurden im Biohazardous Use Application (BUA-18-00027) spezifiziert, der vom Institutional Biosafety Committee der University of Southern California genehmigt wurde.

Nach der Veröffentlichung werden die Studiendaten (d. h. die Testwerte der einzelnen Teilnehmer) bei OpenNeuro als Teil des übergeordneten Studiendatensatzes öffentlich zugänglich gemacht: https://openneuro.org/datasets/ds003823.

Amyloid-Beta

Alzheimer-Erkrankung

Varianzanalyse

Zentrum für epidemiologische Studien – Depression

CAMP-Antwortelement-bindendes Protein

Liquor cerebrospinalis

Herzfrequenzvariabilität

Die aktuelle Kontrollbedingung zur Verringerung der Herzfrequenzschwankungen

Die aktuelle Interventionsbedingung für zunehmende Herzfrequenzschwankungen

Positronen-Emissions-Tomographie

Profil des Stimmungszustands

Phosphoryliertes Tau

Ribonukleinsäure

State-Trait-Angst-Inventar

Transkriptionselement-Hörsystem

Transkriptionsfaktor-Bindungsmotive

Anzahl der Transkripte pro Million Transkripte insgesamt

Gesamtzahl

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Referenzen herunterladen

Wir freuen uns über die Hilfe bei der Datenerfassung von Katherine Jeung, Althea Wolfe, Cindy Zhuang, Akanksha Jain, Sophia Ling und Michelle Wong.

Die Studie wurde vom NIH R01AG057184 (PI: Mara Mather) finanziert.

University of Southern California, Los Angeles, CA, USA

Jungwon Min, Kaoru Nashiro, Hyun Joo Yoo, Shai Porat, Christine Cho, Junxiang Wan und Mara Mather

University of California, Irvine, Irvine, CA, USA

Jeremy Rouanet, Alessandra Cadete Martini, Elizabeth Head, Daniel A. Nation und Julian F. Thayer

University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Steve W. Cole

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MM konzipierte, gestaltete und überwachte die HRV-Biofeedback-Interventionsstudie mit der Beratung von JT und DNKN überwachte die Durchführung der gesamten Studie und verarbeitete die Daten zu Emotionen vor. HY verwaltete die Datenkuration und vorverarbeitete Daten zur Herzfrequenzvariabilität. CC leistete administrative Unterstützung. JM bereitete die Blutentnahme und deren Vorverarbeitung mithilfe von JWJR-getesteten Plasmaproben auf Αβ und Tau unter der Aufsicht von AM vor und EHSC war für die Analyse von Daten zu Gentranskriptionsindikatoren verantwortlich. SP sammelte Schlafdaten und führte entsprechende Analysen durch. JM und MM analysierten die Ergebnisse und verfassten das erste Manuskript. JR, SC und SP ergänzten das Papier mit ihren Beiträgen. SP verifizierte Datenanalysen. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript überprüft und genehmigt. Alle Autoren stimmten der Veröffentlichung des Artikels zu.

Korrespondenz mit Mara Mather.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Min, J., Rouanet, J., Martini, AC et al. Die Modulation der Herzfrequenzschwankungen beeinflusst die Plasma-Amyloid-Beta- und Tau-Spiegel bei jüngeren und älteren Erwachsenen. Sci Rep 13, 3967 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-30167-0

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Eingegangen: 07. Juli 2022

Angenommen: 16. Februar 2023

Veröffentlicht: 09. März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-30167-0

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Wissenschaftliche Daten (2023)

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